但是此时太平军作风出现问题，高级领导人生活腐化、争权夺势，最终酿成天京事变，在内斗中大伤元气，并就此失去了夺取江南诸省划江而治的能力，这才一蹶不振。所谓“堡垒总是从内部被攻破”，就是这个道理。因此说太平军不思进取，小富即安的确是事实，但是定都天京本身并不证明太平军不思进取、小富即安，而是随后的腐化和内斗证明了这一点。所以总体说来，虽然不排除有其他选择的可能性，但是太平军定都南京，随后西征北伐的战略大方向上可以说是合理的。北伐虽然惨痛，损失了林凤祥、李开芳两员大将，但毕竟那只是一支偏师，没有伤及太平军的主力，而且也起到了牵制清军的作用。而太平天国最终的失败，则是败于定都之后不思进取腐化堕落，随后又自相残杀祸起萧墙，以至于无法建立牢固的根据地。
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祸起萧墙（1）
鲁迅先生说：悲剧就是把有价值的东西撕毁给人看。真是至理名言。
太平天国的悲剧就在于，大好局面，一夜之间，付于流水。而且还怨不得别人，都是自己葬送的。这也是中国历史上所有农民起义的悲剧。
当李自成大军攻破北京后，他和他的军队志得意满起来。于是军纪不整，民心大失，李自成本人也为了贪图美色而失去了招降吴三桂的机会。而且起义军内部互相猜忌，致使李岩被杀，军心涣散。正所谓“为山九仞，功亏一篑”，李自成已经坐上了龙庭，最终还是被赶了下来。事隔二百余年后，同样是农民起义军的太平天国，却犯了和李自成一样的错误，甚至尤有过之。北京还没攻下，清朝还没灭亡，太平天国就开始了自我毁灭。
定都天京后，石达开奉命率军西征。西征历时三年，太平军连克安庆、庐州、武昌，与曾国藩新组建的湘军几次大战，打得曾国藩大败，曾国藩两次兵败自杀，均是被部属救起才免于一死，太平军占据了绝对上风；随后西征军又回师击破了老对手向荣所设的江南大营，解除了清军对天京的威胁，向荣和曾国藩一样也兵败自杀，却无人相救。
至此，长江千里，上自武汉，下至镇江，都归太平天国版图。新克州县，人民争先归附。“东王佐政事，事事严整，立法安民”。曾国藩的湘军所到地方“无土人为之向道，无米盐可供买办”。三年西征的结果，太平军已取得了东南大局澄清在望的局面。
然而就在这时，在天京坐镇江山的天王和东王却生了事端。天王洪秀全是拜上帝教教主，是全军的精神领袖，但由于洪秀全本人精神气质和才能的限制，他自己不适合也没有能力对军政大事进行管理。
所以太平天国长期以来实行军师负责制，即天王洪秀全临朝不理政，一切军政大事都由军师负责，上报天王即可。当初策划起义之时，洪秀全以天父耶和华为真神，耶稣为天兄，自己为天次子，冯云山为天父第三子，杨秀清为第四子，韦昌辉为第五子，洪宣娇为第六女，洪宣娇丈夫萧朝贵为“天婿”，石达开为第七子。由此看来，冯云山的地位是仅次于洪秀全的，冯本人也是才能卓著，军师之位本该由他来做。不过后来杨秀清和萧朝贵分别获得了天父、天兄的代言权，地位就高过了冯云山，所以不仅永安封王之时杨、萧二人排在冯云山之前，军师一职也一直被杨秀清占据。
不过杨秀清也是一个不可多得的人才，他做军师执掌大权，带领太平军也是蒸蒸日上，发展很快。后来冯云山阵亡，其他人就更没资格和实力来动摇杨秀清的军师地位。一直到了定都天京，杨秀清都是太平天国的实际掌权者。然而定都天京之后，随着军事斗争形势的逐步好转，原来被掩盖的洪、杨之间个人权威混乱颠倒的弊病终于开始逐渐显露：杨秀清一直执掌军国大权，但是在洪秀全面前他毕竟还是臣子，要跪拜天王，口中称臣，自己做出的决定还必须要求得洪秀全的允可才能得以实行，这对于杨秀清来说实在是非常不舒服的事情。
尤其是在洪秀全躲进天王府享福，对外事不闻不问的时候，杨秀清又隐约看到了自己篡夺天王宝座的希望。积怨、权力欲和个人性情的独断专横加在一起，使得杨秀清走上了滥用天父代言权打压洪秀全和其他高层领导人的道路，洪秀全本人甚至被他以天父的名义打屁股教训了一顿，至于北王韦昌辉、翼王石达开、燕王秦日纲，还有主持朝政的重要人物与国侯陈承瑢、衙国侯黄玉崑等也都受到杨秀清不同程度的打击，只有长期带兵在外的豫王胡以晃得以幸免。
杨秀清的这种唯我独尊、横行霸道引起了其他所有领导人的忧虑和不满，而他仍不知悔改。1856年5月西征军回师击破清军江南大营之后，杨秀清竟然假借天父下凡，逼迫洪秀全给他自己加上“万岁”称号，以取代从前的九千岁。洪秀全被逼无奈，只能答应。万岁名号之争成为了天京事变的序幕，从此开始，太平军各个高级领导人之间开始了一系列的相互猜忌甚至是屠杀。先是北王韦昌辉不满杨秀清跋扈，怂恿洪秀全除掉杨秀清，洪秀全没有答应。随后韦昌辉又和石达开密谋除掉杨秀清，并约定只杀杨本人及其兄弟三人，不过二人还没来得及动手，就分别被派往外地督师。
祸起萧墙（2）
紧接着1856年7月，当时被杨秀清引为心腹的佐天侯陈承瑢向洪秀全告密，说杨秀清要杀他而夺其位。洪秀全急下诏召在江西督师的韦昌辉、在武昌督师的石达开和在丹阳督师的秦日纲归诛杨秀清。韦昌辉比石达开离天京近，先接诏，急急带兵返回天京，与秦日纲会合，在陈承瑢接应下，乘夜入天京，包围东王府，杀了杨秀清。韦昌辉此人阴险狡诈，很有野心。他长期处于杨秀清和洪秀全的夹缝之中，十分为难。于是他就不断地向洪秀全表示忠心，博取洪秀全的信任；同时对杨秀清谄媚奉承，暗地里密谋除掉杨。杨秀清被他蒙骗，暴行变本加厉。
在天京事变前一年多，就连曾国藩的情报机关都已经指出韦昌辉与杨秀清的门争，说韦昌辉与杨秀清相比，“其奸诈相似，阳下之而阴欲夺其权”，并预料出“不久必有并吞之事”。洪秀全下诏除杨秀清后，韦昌辉顿时感到机会到来，立刻提兵入天京。
除掉杨秀清后，为了能够独掌大权，他完全抛弃了当初和石达开的约定，不仅灭了杨秀清满门，还对杨秀清所属的军队也大加杀戮，最后屠杀范围又扩大到“文武大小男女”，前后共屠杀太平天国功臣两万多人，长江岸边尸积如山，江内血流成河。石达开听说天京事变，急忙从武昌赶回，当面质问韦昌辉。韦昌辉此时已经穷凶极恶，杀戒大开，又要杀掉石达开。石达开深夜缒城而走，到安庆起兵靖难，而全家已经死于韦昌辉之手。韦昌辉灭绝人性的大屠杀，使天京惨无天日，太平天国中枢政权，已处于颠覆的边缘。人心尽失的韦昌辉及其党羽日暮途穷，在石达开兵至之前，就被天京军民诛灭。
天京事变对太平天国的打击是致命性的。这场事变破坏了之前定都天京和西征胜利带来的大好局面，清军乘机收复失地，使得太平天国建立根据地的计划没有完成；太平天国内部元气大伤，很多功臣遭到屠杀，人才凋零；军事上太平天国由此从战略进攻转为战略防御，虽然以后也曾取得不少胜利，但是再也没能扭转整体的颓势。
然而就是这样的一个巨大挫折，仍然没有使太平天国的领导人们吸取教训，团结一致。就在天京事变后不久，天王洪秀全和翼王石达开之间又产生了矛盾，最终导致石达开率精锐出走，太平天国又遭重创。
韦昌辉被诛后，洪秀全派人将其首级送往石达开营中，以安其心。十月，石达开回到天京，由于石达开抵制韦昌辉恐怖屠杀的正义举动，因此他受到天京军民的夹道欢迎。军民公推石达开为新任军师，总理朝政，并且给石达开上“义王”尊号。石达开辞掉尊号，开始主持军国大事。当时外国观察家评论他说：这一位青年领袖是英雄侠义、勇敢无畏、正直耿介的，正是全军的中坚人物，他的头衔称为电师，这真能表示他的军事行动。他之行政才具如今是在试验中，我们只可静候成绩。我们也要静观今之后起的领袖们之军事才略与已死者如何比较。”当时事变刚平，人心思定，石达开才能出众，很快就扭转了天京事变带来的不利局面，1857年正月，在达开执政下，太平天国扭转了由于天京事变军事上所处的逆势，取得桐城大捷，在溧水击败敌人进攻。
清朝安徽巡抚福济向咸丰帝奏报说：“石达开为贼中主谋，本年围攻桐营，连陷舒、六等处，并救援溧水，虐焰复炽者，皆石逆之计。”外国观察家所要静观的成绩，石达开转眼之间就证明给他们看了。不过洪秀全对此却心怀疑虑，他见石达开很得人心，生怕他也和杨秀清、韦昌辉一样要取自己而代之。
可能是杨秀清、韦昌辉之事给了洪秀全太多刺激，他已经不再信任这些跟随他多年的生死弟兄了。洪秀全开始用人唯亲，重用自己洪姓宗族，把自己的长兄洪仁发封为安王，次兄洪仁达封为福王，信任他们，给予他们实权。这种做法引起了太平天国所有军民的不满，仁发、仁达出令，没有人肯听，而石达开却令出法行，人人悦服。
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祸起萧墙（3）
然而越是这样，洪秀全越是加重猜忌，和石达开的关系越来越僵，石达开惧祸，这年四月，从天京出走安庆。沿途石达开布告军民：为沥剖血诚，谆谕众军民：自恨无才智，天国愧荷恩。惟矢忠贞志，区区一片心，上可对皇天，下可质古人。去岁遭祸乱，狼狈越回京，自谓此愚忠，定蒙圣君明。乃事有不然，诏旨降频仍，重重生疑忌，一笔难尽陈。用是自奋励�