第二个理由是研究在早期临床实验中忽略的该药物的副作用以及其他特性。如果副作用很罕见或者是没有人注意的话，即使是大规模的设计良好的第三阶段实验也不可能完全发现药物的副作用。研究人员也许会忽略那些与先前研究的病人不同的患者身上可能出现的副作用。在药物上市之后，药物在广大的人群中使用，这些特性可能会在第四阶段的研究中被发现。
现在第四阶段的研究显得比以前更为重要了，因为10年前，药物还通常是首先在欧洲获得批准。这就意味着在美国人使用这些药物之前，严重的副作用可能已经在欧洲出现了。但是，现在药物一般都是先在美国获得批准。而且，越来越多的药物是通过FDA的加速调查而批准上市的，这也就意味着它们上市时候所依据的科学证据更少。因此，一种药物可能在仅有很少的证据并且没有在其他国家使用过的情况下就上市流通了。
在加速批准（有时是常规批准）的情况下，FDA会要求制药公司进行第四阶段的实验，以进一步保证药品的安全。实际上，2000年批准的新分子实体药物的三分之二都被要求进行第四阶段的研究。这些研究被称为“义务研究”，因为公司有义务进行这些研究。但制药公司并不想这样做。如果研究的结果是药物有严重的副作用，对它们来说没有好处。因此，它们在这件事上总是拖拖拉拉。例如2003年，所有加速批准的药物中只有一半进行了“义务研究”。华盛顿大学的生物统计学家、FDA的顾问托马斯·弗莱明（Thomas Fleming）认为：“赞助者，特别是制药公司赞助者都急于将新药推向市场。一旦新药上市了，你将会想一直卖这种药，直到它实在不管用了为止。”从理论上讲，如果制药公司拒绝履行义务，FDA就有权将它的药物逐出市场，但是它好像从来没有这么干过。
然而，大多数的第四阶段研究都不属于上面的任何一种类型。它们的目的既不是为了获得FDA对药物新用途的批准，也不是为了履行义务。相反，它们主要是为了促销——就像Neurontin案例一样。大多数的第四阶段实验都是所谓的监督研究，赞助者给医生付费，让他们给病人开药并回答几个关于病情的简单问题。这里没有随机选择和对照组，因此想要得出可信赖的结论基本是不可能的。中心观察公司（CenterWatch）是一家充当临床实验信息交换所的公司，最近它发表了一篇名为《第四阶段实验勇往直前》的文章。文中，监督实验的目的被表述得十分清楚：“这种上市后实验的主要目的是要使医生和病人熟悉新药。”这篇文章还指出这种研究确实影响了医生对药物和处方集的选择。第四阶段研究有多少是由制药公司的研发预算支持的，又有多少是由销售预算支持的，我们不得而知。可能两部分对它都有支持。
几年前，一个医生发给我一份他收到的研究邀请函，该研究是Salix制药公司赞助的。该邀请函请求他挑选五位溃疡性结肠炎病人参与对该公司药物Colazal的研究。八个星期之后，他应当填写一张表格寄给Salix公司，该公司就会付给他500美元的酬金。该公司还会免费为病人提供药物样品和购药优惠券。需要填写的临床表格十分简单，以至于根本没有任何真正的科学价值。例如，它的第一个问题是，“总体而言，你使用Colazal有什么感觉？”你可以在三个选项中选择：“十分满意”“满意”或是“不满意”。只能说这个实验就是为了要医生给病人开Colazal。但是，就像中心观察公司所说的那样，“赞助者有时需要简化研究以符合推广的需要，因此也就降低了这些研究的科学价值。”只要医生能开这种药，制药公司做什么都行。
伪装成研究的推广（3）
“甜点”
你可能还记得我在第二章中介绍的，现在有专门为制药公司进行临床实验的行业。这个行业主要是由私营的合同研究组织（CROs）构成的。这些公司通过在诊所办公的私人医生网络，来替制药公司进行临床实验。它们主要是做第四阶段的研究。“第四阶段研究是临床实验中增长最快的一块，” 中心观察公司这样写道，“合同研究组织正在积极寻找这个市场中的‘甜点’（高尔夫球的术语，高尔夫球上有个最佳触点叫‘甜点’，高尔夫球杆上有个最佳击球点也叫‘甜点’，当两个甜点相‘吻’的时候，这样被击出的球是最远也最难的。——译者注），这个‘甜点’也为那些有经验的、以社会为基础的临床调查者提供了绝佳的机会。”对医生来说这也是个“甜点”。通常他们为合同研究组织工作的时间超过了他们照顾病人的时间。现在有成千上万的医生正在从事这项工作——许多人开某个制药公司的药物会得到报酬。
因为第四阶段研究的大部分都不向FDA汇报，它们可能是完全不受管制的。只有很少的一部分公开发表。而发表出来的通常是对赞助者有利的结论。即使发表了，一般也都是在边缘杂志上，因为这些文章的质量太差了。中心观察公司这样描述第四阶段研究：“制药公司在（第一到第三阶段）研究上通常喜欢用有经验的研究调查员，而第四阶段的研究则给了赞助者一个机会来跟那些大剂量开药方者建立关系。”换句话说，它并不是真正的研究，因此也就别再为它的科学价值操心了。一些世界上的大型广告公司开始代表它们的客户——制药公司——介入到制药研究和教育领域中。其中包括美国广告业中心麦迪逊大街（Madison Avenue）上的三个巨人——奥姆尼康（Omnicon）、WPP和Interpublic。为了向它们的客户提供更综合的服务，它们购买或者投资于合同研究组织及医学教育和传播公司。以奥姆尼康（Omnicon）为例。它是SCIREX（一个合同研究组织）的合伙人。这种关系使得卖主能够直接对他们看好的药物进行研究。一位广告经理说，它们“离试管越来越近了”。 奥姆尼康（Omnicon）还拥有Proworx—— 一家涉嫌参与到Neurontin的舞弊论文案中的医学教育和传播公司。
广告公司WPP拥有Intramed——另一家显然也参与舞弊论文的医学教育和传播公司。《纽约时报》获得了Intramed公司副总裁在电话会议里对医生谈话的抄本，“我们乐意为您完成论文的草稿，并将论文寄给您——以争得您的修改和同意。”根据记录，WPP的客户诺华公司的一个销售代表也在线上。他补充说，该公司希望得到一篇“快速的、彻底的和不正当的”文章。一个医生回答说，“我想我们都十分清楚你们想要的下一篇文章是什么样的。”这些大型广告公司拥有或者雇佣研究和教育公司的事实，清楚地说明了现在该行业中到底是谁服从谁。“临床研究”和“教育”都只不过是卖主的工具罢了。
“研究至少部分服务于推广这个目的”的另一个更令人费解的例子就是礼来公司的药物Xigris。2001年，Xigris被批准用于治疗重度败血症，这是一种在重症监护病房中很常见的致命的血液感染病。在报告给FDA的主要临床实验中，服用Xigris的患者死亡率为25％，而普通治疗的死亡率是31％。这中间的差别并不大，尽管它在统计数据上比较显著。FDA的建议委员会就是否批准该药物分为势均力敌的两派，一些人认为必须再进行一些临床实验。礼来公司将Xigris定价为一个疗程6 800美元，希望它能够畅销，以弥补由于Prozac的专利过期而给公司带来的损失。但是由于它定价过高，很多医院都不愿购买。它们认为把钱花到别的地方可能更有价值。到2002年春天，Xigris的销量显然没有达到预期。
因此，礼来公司雇佣了一个新成立的广告公司Belsito & Co。来推广Xigris。该公司发起了一项名为“道德、紧急、潜力”的推广活动。该创意并不是要在药物的有效性上进行更多的实验，而是调查了解重症监护病房中的病人是否由于该药的成本高而被剥夺了使用该药的权力。通过这种宣传，向人们灌输不使用Xigris是不道德的观念，因为这就等于剥夺了拯救病人生命的机会。为此，礼来公司支付了180万美元对重症监护病房进行调查。罗德岛医院重症监护病房的医药主管米切尔·利维（Mitchell Levy）博士认为Xigris的治疗效果“非常好”，并保证建立一个20人的名为“价值、道德和定量供应——关键医疗特别工作组”的委员会（该组织有自己的网站，）。其他的成员包括来自全国的著名伦理学家、医院主管、重症监护病房的专家。
礼来公司还设法获得了一个新的重度败血症联邦诊断规范，这样它们可以更好地了解到潜在市场的规模以及如何更好地推广Xigris。更重要的是，它得到美国医疗保险及医疗补助中心的同意，可以为其补偿Xigris费用的一半，那么一个疗程就是3 400美元。这种交易以前从未有过。通常给医院的医疗保险补偿都是根据具体诊断情况确定的——对心脏病发作补偿多少、对中风补偿多少、肺炎补偿多少等等。还从来没有为哪种特定的药物或治疗给予过补偿。礼来公司为Xigris争取到的待遇确实是唯一的。如果你心存疑问，礼来公司告诉《华尔街杂志》它无意降低药物价格。那么利润率呢？该公司并没有说。
伪装成研究的推广（4）
Xigris的故事告诉我们，向学术界大把撒钱确实可以转移人们的注意力——将注意力从一种疗效不明、过于昂贵的药物转移到是否供应这种药物的道德问题上。一个临床实验通常并不能完全证明一种药物的有效性。FDA要求礼来公司进行第四阶段义务研究来进一步说明该药物的风险和好处。人们当然希望礼来公司在做这些研究的时候，能跟它调查重症监护病房的药品供应情况一样精心，但是，我对