1943年11月1日，蒋介石又接罗斯福电报，电文是：“我尚未接获斯大林元帅之明确答复，但邱吉尔与我仍有会晤阁下的机会，我望阁下能决定11月26日，约在开罗邻近之处，与邱吉尔及我相晤。”
蒋介石对苏联反对中国列为四强之一，一直耿耿于怀，现在斯大林又对参加四巨头会议迟迟不作出答复，更认为是瞧不起他，心中不免快快不乐。其实，斯大林回避与蒋介石在一起开会，为的是麻痹日本对苏联的警惕，苏联与日本于1941年4月签有中立条约，为的是保证西伯利亚一线不受日本侵犯。
1943年11月9日，罗斯福第三次给蒋介石发电报，电文是：“我于二、三日内即将前往北非，望于21日抵达开罗，邱吉尔将晤我于此。我与邱吉尔拟于26日或27日在波斯与斯大林相晤。故我殊愿阁下、邱吉尔与我得先此相晤，盼阁下能于11月22日抵达开罗”。
蒋介石兴高采烈！莫斯科外长会议中国被列为“四强”签字国家之一，现在又要到开罗去出席最高首脑会议，蒋介石终于被公认是同邱吉尔、罗斯福、斯大林有同等地位的大国领袖人物了。但是，蒋介石这时对一位人物却感到忧心忡忡了，这位就是身兼六职的美国史迪威将军。按史迪威的职务，必参加会议，并对中国战区的抗战情况发表意见和直接向罗斯福总统反映中国情况。可是，就在此前几天，蒋介石与史迪威的矛盾已经闹到公开化。蒋介石说，他忍耐着史迪威的诬蔑言行，已经到了极限。蒋介石找到刚抵达重庆的美空军补给司令萨摩维尔中将，说他已决心要求美方解除史迪威的职务。蒋介石把史迪威以及史迪威的两个政治顾问说成是共产党的爪牙，因为他们向华盛顿汇报时，称赞共产党，低毁国民政府。说蒋介石“由于没有受过教育而不足以成事。”并经常称蒋介石为“微不足道的小人物”。尤其令蒋介石不能容忍的是史迪威让他撤出包围共产党的几十万大军去打日本。他还要求蒋介石拨出一些美国援助的物资，给共产党领导的抗日军队和某些地方军使用。史迪威只是单纯地从军事上考虑，蒋介石却认为这将威胁他的独裁统治。所以，蒋介石不惜冒得罪美国政府的危险，要求解除史迪威的职务。萨默摩尔中将建议史迪威去向蒋介石解释误会，达到谅解；并向史迪威透露，由于宋子文在华盛顿不断向罗斯福施加影响，史迪威从中国战区解职回美国后，将得不到总统的支持。宋美龄、宋蔼龄也出面活动，她们一面对蒋介石施加压力，不许蒋介石得罪美国人；一面向史迪威透露，英国人、东南亚盟军最高司令蒙巴顿将军也反对把史迪威弄走，蒋介石现在受到各方面压力，只要史迪威去向蒋介石说一句道歉的话，事情就过去了。以“醋性子乔”译名著称的这位美国将军，强压怒火，跑到蒋介石面前去演出了这场戏。史迪威对蒋介石说：“他惟一的目的是为中国好，如果他有错误，那并非有意。5分钟后，“微不足道的小人物”与“醋性子乔”和解了。蒋介石在这天的日记中写道：“最后允史迪威悔改留任，重加信用。”史迪威则在离开蒋介石时，心里愤愤地想着：“这条响尾蛇没有发出响声就咬人了，我决不宽容！”
1943年11月21日，蒋介石和宋美龄抵达开罗，当天下午，蒋介石主动去拜会了丘吉尔。有人认为，开罗会议是蒋介石夫妇政治生涯的顶峰，也是蒋家王朝走向末日的开始。蒋介石出席开罗会议，被列为“四强国”之一，算是圆了他的“大国梦”，可是，他计划在开罗会议上有所收益的想法却全盘落空了。在会议上，蒋介石虽然也同英、美首脑享受相同的礼道，但他的行为却给罗斯福和丘吉尔这两位铁腕人物留下了不好的印象。以中国战区统帅部参谋长的身份出席会议的史迪威向罗斯福汇报了蒋介石政权的“腐败无能”，罗斯福通过与蒋介石接触，也对他感到失望了。
但尽管如此，罗斯福总统仍然认为：“不管他的军队的作战情况有多么糟”，蒋介石仍是战后惟一能使中国人民保持团结统一的人。
在报道开罗会议的一些报刊上，刊载了具有历史意义的、开罗首脑会议上几位著名领袖的合影照片蒋介石、罗斯福、丘吉尔。这张照片在以后的日子里曾不断出现在中学生的历史课本上，成为蒋介石政治生涯巅峰状态的一个标本。
1943年11月27日，蒋介石带着终于得到大国领袖地位的自豪偕宋美龄乘飞机离开埃及返回重庆。不料，他的大国梦刚开始做，就被兜头浇了一盆冷水。
蒋介石参加开罗会议返渝后，英美两国突然取消在开罗会议上达成的协同反攻缅甸的作战计划。这使蒋介石非常恼火，他怒气冲冲地召见美国大使高斯说，只有提供10亿美元的贷款才能“使中国人民和军队相信你们是严重关注的。”史迪威将军当即告诫宋美龄不要搞讹诈，因为“我们的人听烦了。”罗斯福总统对蒋介石的要求亦予以拒绝，这使蒋介石十分不满。
这时，罗斯福总统和摩根索财长得到一个来自中国的消息，说蒋、宋、孔几家可能会向他们讨还几年来赠送给他们的许多私人礼品，这把摩根索吓了一跳。当然，蒋介石没有素还礼品，但他威胁说，中国经济上如得不到补偿，他就不能继续抵抗日本，不得不退出战争，并扬言要停止帮助修建美军在成都昆明等地的轰炸机基地。美国需要这些机场，按中美协定，由中方先给美方所需修建机场的物资和人力，用记帐方式赊欠，战后再行结算。这时，孔祥熙受命到美国进行协调，孔对美国人说，中国目前经济困难，无力修建机场，要求美国拨还修机场的欠款。
罗斯福不给蒋介石10亿美元的贷款，理由充足，但欠人家钱不还却没有道理。罗斯福总统很恼火地答应归还欠款。等到孔祥熙去向摩根索领钱，摩根索又从中作梗，他不同意按1美元兑换40法币的官方汇率折算，因为当时黑市上1美元可兑换120元法币。孔祥熙据理力争，说美国在华人员，均系官价兑换，收进付出不应有两种不同价格。罗斯福出于无奈，只得命财政部先拨还一部份，其余战后结清。孔祥熙索回1亿多美金现钞，与美国人结下了不解之怨。后来，罗斯福总统要求蒋介石罢免孔祥熙的职务，理由是孔贪污严重，并掌握了大量的材料。蒋介石不敢得罪美国，加之国内反孔声势愈演愈烈，他最终抛弃了孔祥熙。
当初为了给美军修建机场，四川省从各县募集了45万人的民工队伍，自带工具和90天的口粮，步行前往工地，以最原始的劳动方式，在90天内建成六座机场。他们的勤劳、智慧和效率，使美国人都赞叹不已。然而，国民党的军政要员们却利用劳苦大众血汗换来的美元大搞货币投机，以孔祥熙为主谋，私分了中央银行库存的美金债券，从中套取美金，牟取暴利。这样一件轰动全国的大案，却被蒋介石一手压下，不了了之。
1944年初，苏联红军实施战略大反攻，欧洲战场开始了历史的转折。5月，中国远征军与中美混合部队会师，在缅北取得了决定性胜利。而在国内，却是另一番景象。
1944年4月18日，日寇纠集五、六万人首先发动了河南战役。国民党汤恩伯、胡宗南等指挥的40万大军望风而逃，仅40天郑州、许昌等45个重镇和38个县相继陷落，损失兵力20万。5月下旬，敌又纠集兵力12万人发动湖南战役，陈诚、薛岳等指挥的国民党军三倍于敌，但仍是一触即溃。6月17日，日寇总攻长沙，仅三天，国民党守军便弃城逃跑。蒋介石不处罚战区司令长官，只把第四军军长张德能枪毙了。8月7日，湖南重镇衡阳告急，第十军军长方先觉急电蒋介石求援，蒋介石不积极派兵增援，却在“当天夜晚，三度向上帝祷告”。给第十军回电也只说：“祝上帝保佑你们。”衡阳遂于8月8日陷落，国民党第十军军长方先觉带全军投敌叛国，后来方先觉只身逃回重庆，蒋介石对这位投敌叛国的将军不但不予惩处，当见到方先觉时还说：“回来了！好！好！我每天在为你们祈祷，希望你们也崇信上帝。”9月，日寇三路会攻广西，到11月，桂林、柳州、南宁等重镇接连丧失。至此，日寇打通大陆交通线的计划告成。日寇为了巩固和扩大战果，只派出二三千人追击，国民党几十万大军望风而逃，被日寇直追到贵州独山。
豫湘桂战役，是抗战以来国民党战场第二次战略上的大溃败。国民党损失兵力六七十万人，丧失大小城市146个计20万平方公里国土，六千多万人民又陷入日寇奴役之下。这是蒋介石法西斯一党专政腐朽没落的大暴露，是其执行观战、避战政策的必然结果。这次战略性的大溃败，更加深了其政治经济的全面危机。
本来，美军已于1944年初占领了太平洋上的马绍尔群岛等许多重要岛屿，切断了日本的海上交通运输线，日军为了救援其深入南洋的孤军才发动了对我豫湘桂地区的进攻，国民党如能顶住，则必加速日本军国主义的灭亡。可惜，蒋介石的军队却望风而逃，令美国大感失望。
美国的对华政策，持有两种不同意见，一种是承认中国人民的武装力量及其领导者共产党，以便利用这股力量支抗击日本侵略者，史迪威是持这种意见的最突出的代表人物；另一种只承认国民党政府。1944年国民党军队的大溃败，对于美国在太平洋的作战是不利的，特别使美国政府感到不安的是，“中国共产党已变成中国最有动力的力量”，而“国民党与国民政府日趋崩溃，”而在这两种力量的战争中“共产党将必然会胜利”，因此，他们认为必须“就中国境内实力的新形势加以调整”。
1944年6月，罗斯福派他的副总统华莱士以“调谐国际关系”为名前来中国活动。这时，美国人还在谋求把重庆�