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在战斗没有开始的时候，先说说著名的马其顿方阵。古代大规模的攻防战中，骑兵往往最有威慑力，步兵很难有大的作为。但马其顿的方阵步兵不一样，它的作战位置和防守能力都特别地突出，因而远近闻名。马其顿方阵是亚历山大的父亲腓力创造的，特点是队形密集、纵深都在16 排以上，方阵兵由重步兵组成，配备着重盔重甲重盾及马其顿独有的长矛。这种长矛的矛杆是以一种叫做山茱萸树的硬木制成，比普通的矛身长出一倍。最后几排的方阵兵长矛更长，有5～6 米，几乎是架在前排战士的肩上。整个方阵盾连着盾，矛接着矛，就像刺猬一样让敌人难以下口。方阵还可以根据需要化为凹形——将进攻的敌人包围，斜楔形——以应付敌人从侧面和后方的攻击，箭形，形成左右两个斜面——突破敌人的防守，等等。为了补救方阵打运动仗的不便，方阵的前后左右配置了专门的骑兵和轻步兵，形成机动灵活的多兵种配合作战，所以威力特别大。
公元前335 年那一年，马其顿王国东面的色雷斯人占据山头，用一些车辆组成阻挡马其顿方阵的屏障。当马其顿的方阵部队爬到山坡的最陡处时，色雷斯人就把那些车辆从山上推下，企图冲乱进攻队形。他们以为方阵越密集，翻滚而下的车辆就越有杀伤力。但早有防备的马其顿方阵士兵密切注视车辆的冲击方向和道路，忽而左，忽而右迅速躲闪着，无法躲开的时候，就伏在地面上，把盾牌盖在身上，让车辆从身上砸过去。飞驰的车辆过去后，方阵的士兵居然无一人死亡，爬起来又继续冲锋。
也是这一年的8 月，亚历山大率军围攻培利亚城。培利亚城也是居高临下。山陡林密、道路险而窄，敌人坚守不战。亚历山大为了引蛇出洞，举行了一次别开生面的方阵操练。在接近城堡的高原上，亚历山大摆开了一个120列纵阵的方阵，方阵两翼各有骑兵200 人，整个部队威武肃静。随着一声令下，首先骑兵表演；接着是方阵步兵表演各种各样的队形变化和刺杀动作。
方阵步伐矫健，动作整齐，花样百出；长矛左刺右扎，如金蛇飞舞，令人眼花缭乱。敌阵上的士兵兴趣盎然地看着马其顿方阵的精彩表演，许多人都纷纷跑出了阵地。就在敌人目瞪口呆的时候，亚历山大突然下达了进攻的命令。顿时，马其顿方阵中杀声震天，举起长矛向敌人冲去，杀得对方措手不及。
现在，高加米拉决战的序幕揭开了。亚历山大没有像通常那样命令部队向前进攻，而是带着部队向右移动。本来，他的右翼正对着大流士的中军，这样一移位，就成了帕曼纽指挥的左翼对着大流士的中军。大流士三世也立即采取了对应的行动，使他的左翼远远伸展到马其顿军的右翼之处，形成包抄之势。这时，和马其顿军乎行前进的一些波斯骑兵已经同亚历山大布置在右翼前面的部队交上了手，但亚历山大仍沉着而坚定地继续向右伸展。几乎走过了波斯军铲平的那片战场。大流士看到这种情形，沉不住气了。他深恐马其顿部队开到不平整的地方去，使他为对付马其顿方阵而精心准备的战车失去作用；因此他迫不及待下令左翼骑兵要不惜一切代价阻止马其顿军前进。
很快地，几支波斯骑兵绕过马其顿前锋，同亚历山大右侧翼的警戒部队发生战斗，并且轻易地击败了右侧翼的马其顿步兵。右侧翼的一部分骑兵上前交锋，因为寡不敌众，也被驱赶回来。亚历山大命令右侧翼的4 支骑兵全部投入战斗，波斯军的左翼司令柏萨斯也不甘示弱，把一队队骑兵调了上来。
于是，一场激烈的骑兵会战展开了。由于波斯骑兵数量上占绝对优势，而且他们的骑兵和马匹都有较好的铠甲护身，马其顿方面杀伤很大，但战士们浴血奋战，毫不退缩。
不一会，波斯军左翼的100 辆刀轮战车也出动了，打算冲乱正面的马其顿方阵。战车刚一接近，亚历山大部署在方阵前的标枪手、弓箭手立即迎上去，标枪和利箭雨点般朝战车袭去，不少人马当即丧命；勇敢的马其顿士兵还冲上去杀死牲口，拖下车夫。只有少数战牟冲入乌其顿方阵，但方阵士兵按照事先演习好的那样主动让开一条路，没受一点儿损失。相反，这些战车都被方阵后边的马其顿马夫收拾了。
大约在刀轮战车出动的时刻，大流士自以为几分胜券在手，放出他全部骑兵，同时从左右两翼包抄马其顿军。亚历山大知道大流士已经动用了所有骑兵后，就从身边的皇家骑兵中抽出了一队去增援右翼，他自己则率部以纵深队形向前推进，以等待时机，乘虚而入。机会终于出现了，大流士的中军和左翼之间出现了一个缺口，亚历山大瞅得真切，立即带着最贴身的近卫骑兵中队和正对突破口的几个方阵步兵，像一个楔子快速插上。这支近卫骑兵也叫“伙友”骑兵，都是由马其顿的贵族子弟组成。亚历山大一马当先，带着骑兵在敌阵中横冲直撞，锐不可挡。随后，手持长矛的方阵也赶到，转眼之间就形成肉搏战。马蹄践踏在波斯人的身上，长矛猛刺在波斯人的脸上，波斯兵被打得鬼哭狼嚎，只能招架，无法还手。大流士三世吓坏了。他的四面八方都已陷入险境，就在这当儿，倏地一支标枪飞来，给他架车的一个卫士当场一命呜呼。他魂飞魄散，顺手拉起一匹马骑上，最后落荒而逃。不到一个小时的战斗，波斯中军就被彻底消灭。
右翼的战斗，形势越来越有利于马其顿军。亚历山大后侧翼的骑兵力量得到加强后，马其顿军越战越勇。经过连续几次的反冲锋，波斯军的左翼终于败下降去。中军完了，大流士跑了，这个消息传到时，更是人心浮动，波斯军的左翼顷刻间士崩瓦解。帕萨斯只好领着一些残兵败将顺着大流上逃跑方向溃败。
大流士三世实际上是个懦弱无能的人。他的一生是一连串的灾难，刚刚即位就赶上了亚历山大向波斯宣战，以后大大小小的失败不断，没赢过一仗。
伊苏一战，眼睁睁地看着母亲、妻子和两个女儿成了阶下囚。壮着胆打了高加米拉一战，不想又是如此惨败，只能整天以泪洗面，碌碌逃命于风尘之中。
不仅如此，他两次临阵脱逃，众叛亲离，即使在小兵的眼里，他这个国王已经成了一个毫无威信、一钱不值的人。最后，他被柏萨斯囚禁，死在本应最忠于他的人的屠刀之下，死的时候只有50 岁。自称皇帝的柏萨斯也没有活多久，亚历山大在公元前330 年夏天把他捉住，按照波斯刑法把鼻子耳朵割了后处死。这是后话。
马其顿军左翼的战斗仍在继续。波斯军最右翼的骑兵既不知道大流士已经逃跑，也没有听到左翼全线溃败。右翼骑兵司令马查斯接到大流士发出的进攻命令后，率领着5 支骑兵迅速冲到帕曼纽的左边，从侧面攻打帕曼纽的部队；还有2 支骑兵从正面出击，使帕曼纽顾此失彼。
另外，马查斯还派了两支骑兵，大概有3000 人，绕过帕曼纽直取马其顿军的后方营地，去夺敌人的财物并营救留在那里的大流士的母亲。帕曼纽发现这一情况，十分着急，赶忙派人向亚历山大报告。亚历山大回话说：“不去管它，还按原计划行动。只要我们赢得会战胜利，不仅可以收回我们自己的财产，而且敌人的东西也将是我们的。”这两支波斯援兵直扑到马其顿军的后方营地，亚历山大的后勤部队大都没有武装，也没有思想准备，万万想不到敌人会冲破前面的防线，而且一直冲到他们这里，不由得乱作一团，更糟的是，那里的波斯战俘一看见自己的人马冲了进来，也跟着一起行动起来。
幸亏作为预备队的第二道方阵的指挥官立即灵活地让队伍向后转，从正在围攻和抢劫的波斯骑兵的背后突然出现，才将敌人赶跑。
再说从正面攻击的是一支波斯皇家骑兵和一支印度骑兵，他们已经插进了帕曼纽的左翼。帕曼纽受到两面的夹击，难于应付，向亚历山大要求支援，于是，亚历山大放弃了对大流士的追击，带着“伙友”骑兵中队直奔帕曼纽的阵地。在路上，亚历山大的“伙友”骑兵中队与那路突破了马其顿阵地，但不久又被赶出来的印度、波斯骑兵不期而遇，双方厮杀起来。
这场战斗是整个战役中最激烈的。亚历山大的“伙友”骑兵为了自己的荣誉，波斯和印度的骑兵为着自己的性命，双方都毫不留情地拼死拼活。这里没有一般骑兵会战那样投掷标枪和频频调动马匹，只是一股劲地催马向前猛冲，奋力砍杀。杀声阵阵，尘土飞扬，最后双方骑兵混战在一起，都分不清你我了，亚历山大的“伙友”骑兵是付出了很大牺牲才获胜的。在整个战役中，马其顿军有100 多人战死；但这场骑兵战中却有60 人阵亡，死去的马匹有一半，许多战马都是活活累死的。
左翼的战斗一直持续到天黑。波斯军越战越少，马其顿军越战越多，这时，陷于四面包围的马查斯才知道整个战场上他已经是波斯的一支孤军了。
于是他无心再战，拔马�