荆州刺史。刘备推辞不就。
不久刘表病死，其次子刘琮继任荆州牧。琮软弱无能，听说曹操30万大军将至，吓得魂飞魄散，连忙上表请降，又不敢告诉刘备。刘备听说此事，马上派人询问。此时曹操已至宛城，刘备连忙召集部属商议对策。诸葛亮等人劝刘备攻刘琮，劫持刘琮及荆州官吏士人南至江陵（今湖北江陵一带）。刘备回答：“刘表临死曾将其子托付于我，背信弃义之事，我不能干！否则今后有何面目见刘表！”于是，刘备率众向江陵撤退。
曹操听说江陵存有大量军械粮草，担心被刘备夺去，就舍弃辎重，轻装赶至襄阳。见刘备已经去了江陵，曹操亲率3000精锐骑兵，昼夜兼驰，一日一夜行300多里，于当阳长坂坡（今湖北当阳东北）追上刘备。
刘备没有想到曹军追来如此之速，猝不及防，军队大部被杀散。刘备抛却妻子部属民众，只带领诸葛亮、张飞、赵云等人突围而走。赵云字子龙，常山真定（今河北真定县南）人，举止有度，骁勇异常。他见形势危急，怀抱刘备弱子刘禅，保护着禅母甘夫人，杀出重围。刘备令张飞率20余人断后。张飞见刘备等人已过得河去，将桥拆断，张飞立马横矛，扼住桥头，怒目注视追兵，厉声喝道：“我是张翼德，谁敢来与我决一死战！”声若洪雷，震得曹军肝胆俱裂，无人敢前。刘备等人得以退至夏口（今武汉市）。
曹操占据荆州后，收纳了刘琮的水军，又占领了江陵，缴获了大量军资，声势更大。曹军沿江东下，准备消灭刘备，进而吞并孙权，占领江南。
强敌紧逼，刘备力量单薄，不得不考虑寻找盟友，在东吴鲁肃的建议下，便派诸葛亮去见孙权，劝说他联合抗曹。孙权也早已感到曹军的威胁，曹操曾下书给孙权，声称率80万大军，要与孙权会猎于东吴。东吴群臣噤若寒蝉，纷纷主张投降。只有鲁肃、周瑜主张抵抗。而孙权虽然同意迎战，但仍担心力量不足。听说刘备派诸葛亮来联络，十分高兴。二人商谈极为融洽，孙权同意联合抗曹，遂派鲁肃、周瑜、程普等率水军数万，与刘备一起并力抵抗曹操。
孙刘联军到达赤壁（今湖北武昌县西），与曹军相持。后来，曹操中了周瑜部将黄盖的诈降计，放松了警惕，船只营寨被吴军用火烧毁，孙刘联军乘势进攻，曹军溃败，这就是历史上有名的“赤壁之战”，刘备联合孙权的力量，打败强敌，争取了自己的安全。
赤壁之战后，刘备立刘表的另一个儿子刘琦为荆州刺史，利用刘表父子在荆州的势力和影响，招抚长江以南的荆州四郡太守，这四个郡，就是武陵（治所在今湖南常德），长沙（治所在今长沙），桂阳（治所在今湖南郴县）和零陵（治所在今湖南零陵）。四郡太守欣然归附，不久，刘琦病死，刘备自称荆州牧，荆州一些文武人才，如黄忠、庞统等人，纷纷聚集在刘备身边。
刘备势力渐增，孙权也不得不另眼看待。孙权想利用刘备对抗曹操，不仅承认了刘备为荆州牧的事实，而且主动将自己的妹妹嫁给了刘备，进一步巩固两人之间的关系。
刘备占有荆州大部，又当上了荆州牧，有了立足之地，但其实力和地盘与曹、孙相比，仍难抗衡。因此，如何进一步增强势力，扩张地盘，便成了当务之急。
当初，诸葛亮在《隆中对》中，就提出占有荆益二州以成帝王之业，刘备占有荆州后，便着手进取益州。
益州，主要是现在的四川，并包括现在的云、贵、甘、陕等省的一部分。这里地域广阔，物产丰富，号称天府之国。益州牧刘璋，是汉朝宗室，懦弱无能，空有贤才而不能用，手下军队纪律极坏又不能禁止，因此，内部危机四伏，全州上下都盼望贤德之人入主益州。
孙权也早就觊觎益州，他曾写信给刘备，邀备一起攻取益州。刘备早想独吞，岂容别人染指？便回信推脱。权遂派孙瑜率水军进夏口，准备越过荆州而入蜀川。刘备立即派关羽守江陵，张飞守秭归，扼住入川之路。孙权看透了刘备的意图，知道难以占先，便将孙瑜召回。
当初曹操打下荆州，刘琮归降，刘璋也极害怕，想归附曹操，便派张松去荆州拜见曹操，谁知曹操对张松十分冷淡，张松极为恼火。不待深谈便辞别曹操，去见刘备。刘备对张松诚恳热情，使张松十分感动。张松回到益州，大谈曹操的坏话，极力赞扬刘备，劝刘璋与刘备联络，恰好这时占据汉中的张鲁进攻益州，刘璋便派法正去见刘备搬救兵。刘备待法正也十分热情，张松和法正见刘备时，刘备向他们询问益州的地理形势、军事力量及其他内部情况，张、法二人都详细陈述，并画了地图送给刘备。这样，刘备对益州的虚实了如指掌。
法正劝刘备说：“以将军的英明才略，刘璋的懦弱无能，还有张松作内应，夺取益州易如反掌。”庞统等人也力劝刘备进取益州。于是刘备决定进川。
刘备让诸葛亮、关羽、赵云等人留守荆州，自己带领庞统、法正等数万人，由水道入蜀。刘备率军来到涪县（今四川绵阳），刘璋也从成都赶来迎接，会见时关系十分友好，欢宴达一百多日。刘璋以米20万斛，战马千匹，战车千辆及其他物资赠与刘备，并将杨怀、高沛之军交刘备指挥，让刘备攻打张鲁。
刘璋日夜盼望刘备为他出击张鲁，刘备却进军至葭萌（今四川广元）便停顿不前，反而做起笼络人心，树立恩德的事来。刘备在葭萌住了一年，借口曹操要进攻孙权和荆州，写信给刘璋，要求回师救荆州，并要刘璋再给1万军队和粮饷。刘璋极不高兴，只给了刘备4000军队，粮草物资也只给了刘备所要数目的一半。刘备借这一事情，激怒其都下说：“我们为益州征讨强敌，将士非常辛苦，而刘璋却如此吝啬，不舍得将仓库里的东西赏给将士，这怎能让我们出力死战呢？”张松在成都听到消息，不辨真假，以为刘备真要撤军，连忙写信给刘备及在备营中的法正，说：“如今大事马上就要成功了，怎么能放弃而去呢？”张松的哥哥，广汉太守张肃知道其弟的谋划。生怕连累自己，就向刘璋告发了。刘璋下令杀死张松，并令各关隘守将，不要再与刘备联系。
刘备见计划已经暴露，立刻杀了刘璋派在身边的杨怀、高沛二将，收编了他们的军队，进占涪城。接着，刘备又攻占绵竹，包围雒城后（今四川广汉），攻了足足一年，方把雒城攻下，军师庞统也在攻城中中箭身亡，攻下雒城后，刘备即率军包围了成都。
这时，诸葛亮也率张飞、赵云等，沿水道入蜀，攻下白帝城、江州（今重庆），前来与刘备会师。
刘备的军队包围成都几十天，刘璋见内外断绝，坚守无望，只得出城投降。刘备攻下成都后，自称益州牧，论功行赏，将府库中金帛分赐将士，又安抚百姓，取消百姓应交纳的钱粮。刘备以诸葛亮为军师将军兼益州太守，全面处理益州政务，跟随入川的文武官员，也都安排了相应的官职。刘备极力注意笼络刘璋的部下，团结益州士人。
吴懿原是刘璋的亲戚，他的妹妹嫁给刘璋的哥哥刘瑁，刘瑁死后，吴懿之妹成了寡妇。刘备又娶她为妻，和吴懿结为亲戚，加以重用。其余董和、李严及受到刘璋排挤的许多人士，刘备都给以适当官职，让他们发挥才能。因此，益州有才有志之士，无不竞相归附刘备，愿意随备建功立业。这样，刘备在益州就逐渐站稳了脚跟，统治很快趋于稳定。
三、吴蜀决裂白帝托孤
汉中形势险要，是巴蜀的咽喉门户。刘备占领益州后，想招抚盘踞在汉中的张鲁，不想曹操捷足先登，打败张鲁，于建安二十年（公元215年）攻占汉中。这时，丞相主簿司马懿对曹操说：“刘备靠计谋俘虏刘璋，取得益州，蜀地人民尚未真心归附。现在丞相大军攻克汉中，益州震动，如乘胜进军，巴蜀必然土崩瓦解，唾手可得。”曹操说：“人不能贪得无厌，既得陇（汉中一带），又望蜀。”谋士刘晔也劝曹操，但曹操未采纳二人意见，令夏侯渊、张郃、徐晃等人镇守汉中，曹操率大军退回。
夏侯渊、张郃等人驻扎汉中，经常侵犯巴郡边界，进可攻蜀，退可扼住刘备北进之路。刘备很是担心。为解除汉中的威胁，并打开北伐攻魏的通路，东汉建安二十三年（公元218年），刘备亲自率领大军，进兵汉中，留诸葛亮留守成都，负责军需供应。蜀军到达阳平关（今陕西勉县西北），遭夏侯渊、张郃的顽强抵抗，一时难以取胜，急忙驰书诸葛亮速发援兵。诸葛亮深知汉中对蜀的重要性，于是源源不断地调集军队粮草，增援刘备。
双方相持近一年，曹军虽然有小胜，但蜀军锐气不减，刘备毫不动摇。第二年春天，刘备率军渡过沔水，沿定军山（今陕西勉县东南）扎营。定军山是汉中门户，形势险要，蜀军若占据此地，对曹军威胁极大，因此，夏侯渊拼命来抵挡。法正见夏侯渊已不顾一切，对刘备说：“现在可以取胜了。”之后设伏，命老将黄忠居高临下冲出，夏侯渊不及提防，被黄忠杀死，曹军大败。
曹操见汉中告急，亲自带兵救援。刘备听说曹操亲来救援，分析战局，对部下诸将说：“曹操虽然亲自前来，也无能为力，我一定能占领汉中。”刘备收拢部众，据险固守，始终不与曹军交战，双方相持一个多月，曹军粮草不继，毫无进展，士兵纷纷逃亡。曹操既无法取胜，又不愿就此放弃汉中，一时犹豫不决。一天，部将前来请示口令，曹操正在吃饭，看到碗中鸡肋，有感于怀，随口说出：“鸡肋。”主簿杨修听到这一口令，就收拾行装，有人吃惊地问：“这是为何？”杨修说：“鸡肋食之无味，弃之可惜，曹公以鸡肋比作汉中，一定是要班师了。”不久，曹操果然放弃汉中，带兵回长安去了。
刘备遂乘胜占领汉中，又派刘封