中经济和与孙权修复联盟作为首先必须解决的几件大事。
蜀汉建兴元年（公元223年）十一月，诸葛亮派尚书郎邓芝出使东吴。邓芝不辱使命，说服孙权和曹魏断绝关系，专与蜀汉联和。
在恢复吴蜀联盟的同时，诸葛亮又集中精力整顿内政，奖励生产，积聚粮草。过了两年，蜀汉的经济情况好转，诸葛亮见条件成熟，遂于建兴三年（公元225年）亲率大军平定南中叛乱。
蜀军经过长期休整，兵精粮足，士气高涨，大军所到之处，节节胜利。不久，就扫清外围地区，深入南中腹地。这时，叛乱首领之间发生内讧，少数民族首领孟获收集各方余部，继续对抗蜀军。孟获不但作战勇敢，而且在当地汉族和少数民族人民中间有一定威望和影响。诸葛亮根据安抚政策，决定收降孟获。他向将士下令，只许生擒孟获，不许加以伤害。
孟获是有勇无谋之人。和蜀军初一交战，就被诸葛亮设计活捉过来。孟获被押解至大营，诸葛亮马上叫人松绑，还陪他到蜀军阵前营中，观看阵势。诸葛亮问孟获说：“你看我这支军队怎样？”孟获很傲慢地说：“以前我没有弄清你们的虚实，所以输了。现在看了你们的阵势，也不过如此，下次再战，我一定能战胜你。”诸葛亮朗声一笑，说道：“既然这样，你就回去再打吧。”
孟获被释放回去，重整队伍，再与蜀军交锋，又失败了。诸葛亮见他不服，又放了他。像这样放了又捉，捉了又放，到第7次活捉孟获，诸葛亮又准备放了他时，孟获感动地说：“丞相天威，我口服心服了。南人以后再也不反叛了。”
诸葛亮从南中回师的时候，还把一部分威望较高的少数民族豪帅带回成都，委任他们以适当官职。又把南中地区重新划分，派了可靠的官吏担任地方长官。他又教导少数民族人民发展农业和手工业，派人煮盐、冶铁，使南中地区政治安定，经济也发展起来。此后，南中所产的金银、丹漆、耕牛、战马等，源源不断地运往蜀中，为后来进行的北伐战争提供了大批战略物资。平定南中之后，蜀汉政府还从迁往蜀中的少数民族中间选拔精壮，编为五部，经过严格训练，组成一支精锐部队，号为“飞军”。
经过长期准备，诸葛亮准备北伐曹魏，进军中原。蜀汉建兴五年（公元227年）三月，诸葛亮以张裔为留府长史，与参军蒋琬处置丞相府政事，以侍郎董允管理宫中，把宫中和府内大事安排就绪后，诸葛亮便向蜀帝刘禅上了一道表章。在这篇奏表中，诸葛亮苦口婆心地劝告刘禅要亲近贤臣，疏远小人，励精图治。这就是千古流传的《出师表》。这时，刘禅已20多岁。
接到诸葛亮的出师表后，刘禅下一道讨伐曹魏的诏书，以激励士气。诸葛亮遂率领大军出屯汉中，于沔水北岸阳关扎下大营。这次北伐，按诸葛亮的布置，兵分两路：一路以赵云邓芝为疑军，进据箕谷，扬言从斜谷道去攻打眉县（今陕西眉县北）。另一路则由诸葛亮亲率主力向西北攻打祁山（今甘肃西河县西北）。蜀军经过两年多的训练，纪律严明，士气振作，行动迅速。主力很快到达祁山，继续向西北进攻。自从刘备死后，蜀军多年没有动静，魏国毫无防备。这次蜀军突然在祁山出现，魏国大为震动，原属魏国控制的天水、南安、安室三郡，都望风叛魏归蜀，天水将领姜维向诸葛亮投降。
诸葛亮攻占祁山的消息传到魏都洛阳，朝野一片恐惧。朝廷大臣都不知怎样对待。魏明帝还算镇静，他连调大将张郃率军5万西上，抵御蜀军主力、为了安定人心，明帝也亲自坐镇长安。
这时，诸葛亮决定选派一支先遣队伍，占领街亭（今甘肃庄浪东南）。在讨论人选时，诸葛亮不顾众议，决定提拔自幼喜欢学习兵法，谈起军事来头头是道的马谡为先锋，另派王平为副将，协助马谡。
马谡、王平带领人马到了街亭。魏将张郃率领魏军也向街亭进发。马谡发现街亭旁边有座山，决心把营寨扎在山上。王平原是军旅出身，虽然缺少文化，但战斗经验丰富。他提醒马谡，这样做违反了丞相的部署。但马谡自以为熟读兵法，根本不听王平的建议，坚持在山上安营。王平无奈，只好向马谡要求拨给他1000人马，驻扎在山下，以便策应。
张郃赶到街亭，发现马谡把营寨安在山上，马上切断山下的水源，把蜀军围困在山上。蜀军在山上断水，时间一长，饥渴难忍，营中大乱，张郃抓住时机，发起猛攻，蜀军纷纷逃散，马谡想禁止也禁止不了，只好自己杀出重围，逃回祁山。
王平在山下发现蜀军溃散，命令士兵拼命擂鼓以疑兵之计止住张郃进攻，得以从容地收集散兵，率将士退回祁山。
街亭失守，打破了诸葛亮的部署，使蜀军失去了进攻的据点。诸葛亮见取胜无望，便带兵及千余家百姓，撤回汉中。
诸葛亮对街亭失守十分痛心，追查责任，首先是马谡违背部署，造成致命的错误。马谡当先锋，人们本来就不满意，不严办更难使众人心服，诸葛亮便依法处死了马谡。马谡被处死后，诸葛亮亲自设祭，想起与马谡多年的情谊，不禁热泪盈眶，蜀军将士也被感动得个个流泪。接着，诸葛亮又上书刘禅，自请处分。
刘禅接到奏章后，把诸葛亮降职为右将军，代理丞相职务。这种处分当然只是做做样子给人看的，并不影响诸葛亮的实际权力。以后诸葛亮又曾两次率军伐魏，蜀军都取得了局部胜利。后主刘禅认为诸葛亮立了新功，便下诏恢复诸葛亮丞相职务。
就在这年，吴王孙权正式称帝，派使臣到成都，建议和蜀汉互尊为皇帝。刘禅把这件事交给臣下讨论，蜀汉大臣多数认为只有蜀国才能继承汉朝正统，孙权称帝和曹丕一样，都算是僭越，主张与东吴断绝盟好关系。不过，最终还是都同意了诸葛亮以联盟大局为重的主张。于是，刘禅便派使臣到东吴，向吴帝孙权祝贺，并订立了新的盟约，约定互不侵犯，在灭魏之后平分曹魏之地。
建兴十二年（公元234年）春二月，诸葛亮亲率十万大军由斜谷而西出，发动了第五次北伐。这次出兵还派了使者去东吴约孙权东西配合，同时大举进攻。四月，诸葛亮据武功五丈原（今陕西岐山县境内），与司马懿相持于渭水之南。鉴于每次北伐都因军粮不继而夭折，他这次干脆采取了分兵屯田的办法，作为长久打算，由于诸葛亮治军严明，屯田士兵和当地人民相处得十分融洽。
魏军主将司马懿，久经征战，老谋深算。他深知蜀军远来，利在速战，便坚守不出。诸葛亮心中焦急，百般挑战，又送给司马懿一套妇女服饰来羞辱他，司马懿还是按捺住自己的怒火，想方设法约束住部将，就是拒不出战。这时，配合蜀军进攻的东吴10万大军出师不利，久攻魏军重镇合肥不下，战将孙泰被射杀，吴军便撤退回国了。
吴军这次出兵虎头蛇尾，使诸葛亮的蜀军又成孤军。加上司马懿坚守不战，诸葛亮见难以取胜，心中更加焦急。他平时身体就很虚弱，又事必躬亲，大小事都要亲自处理，因此十分劳累。现在司马懿深沟高垒不出战，诸葛亮进不能战，退不甘心，英雄无用武之地，不禁郁闷致病，积劳成疾。
病倒之后，诸葛亮知道自己这场病来得凶险，就给刘禅上了奏章，报告病情，还附上一份密奏，说“我如有不幸，后费可托付给蒋琬”。诸葛亮又把杨仪和费祎等人叫到身边，把他死后如何退兵的安排细细叮嘱一番。
几天后诸葛亮病情恶化去世。诸葛亮去世之后，丞相长史杨仪总统军事，指挥蜀军撤退。司马懿得知消息，忙率军追赶，被杨仪用诸葛亮留下的计谋杀退。
北伐大军回到成都后，刘禅为了表彰和纪念诸葛亮生前的品德和功绩，封赐他谥号为忠武侯，又依照诸葛亮的遗愿，将他葬在定军山。
二、后主无能亡国之囚
刘禅处理完诸葛亮的丧事之后，任命丞相府长史蒋琬为尚书令兼益州刺史，后来又拜大将军，接替了诸葛亮的职位。蒋琬才干出众，老成持重，在新丧丞相，群情惶恐之际，抑制自己的悲痛，镇静自若地处理政事，有条不紊。于是在朝廷中逐渐树立了威信，形势也逐渐安定下来。
蜀汉建兴十五年（公元237年）正月，刘禅立皇后张氏，大赦天下，改元为延熙，尔后，又立儿子刘璿为太子，刘瑶为安定王。这时后主已不再受诸葛亮的严格管教，而蒋琬实际上根本约束不了他。因此，其贪图享乐的劣根性日渐发展。他经常带领宫人宦官外出游玩，又令人在内宫广置声乐供自己赏玩娱乐。
蜀汉延熙九年（公元246年）冬十一月，蒋琬病卒，刘禅自摄国事，而以费祎继任大将军辅政。
由于蒋琬、费祎执行稳健政策。加上魏明帝死后曹魏内部政局动荡，司马懿和他的儿子司马师、司马昭杀死曹爽，夺取了魏国实权，他们忙于镇压异己势力，顾不上伐蜀，因此，在10多年间，蜀魏间没有发生规模较大的战争。
蜀汉延熙十二年（公元249年）春天，曹魏右将军夏侯霸惧怕司马氏诛杀，叛魏逃奔蜀国。夏侯霸乃曹魏名将夏侯渊之子，夏侯渊与曹操是连襟，因此是曹魏宗室。当初，夏侯渊守汉中，被刘备率军打败杀死，因此夏侯霸与蜀国有杀父之仇。可夏侯霸的从妹嫁给张飞为妻，婚后产下一女，长成之后，嫁给刘禅当了皇后，因此，夏侯霸与刘禅乃是姻亲。这次夏侯霸势窘来投奔蜀汉，刘禅对他十分热情，特地向他解释：“你父亲当初是在两军对阵时被人杀死，不是我父亲亲自杀死的。”然后，又指着自己的儿子说：“这都是夏侯氏的外甥。”又对夏侯霸大加赏赐。就这件事来说，刘禅处理得倒算得体。
蜀汉延熙十六年（公元253年）春天，蜀汉又发生了一件大事。魏国降将郭修被姜维俘虏并带回成都，刘禅还没有弄清此人是否