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五月初十日，一度投降大顺政权的明大同总兵姜瓖发动叛乱，“阳和军民约与镇城军民内应，于是杀（张）天琳及伪中军张黑脸，恢复大同”。姜瓖占据大同地区后，初期也是以复明为号召。这时李自成正在太原地区，却没有对这一雁北重镇发生的重大变故采取任何措施，而是继续西撤。
姜瓖随即在清方拉拢下，放弃了所谓的复明，很快归附了清廷。六月十六日，他接到清兵部信牌传达多尔衮的令旨：“大同总兵官姜瓖忠诚为国，擒杀伪将，平定大同、阳和等功，予甚嘉悦。但立枣强摄理国事，以延先祀等语，甚觉不宜，其枣强王可炤旧守其本等爵级。……”姜瓖立即遵令用顺治年号“大张榜示，通行布告军民人等”。这样，大同的复明变成了归清。
明恭顺侯吴惟英之弟吴惟华在多尔衮进京时拜迎马首，自告奋勇前往山西替清朝招安地方。多尔衮欣然同意。六月，吴惟华离京赴晋，在两三个月里联络一些明朝文官武将先后招降了代州、繁峙、崞县、五台，攻克静乐、定襄等州县，从而使清朝控制区扩大到太原以北。
姜瓖在大同叛变投清以后，又发生了唐通在晋、陕交界地区的叛乱。
顺治元年八月初六日，清廷以摄政王多尔衮名义写信招降唐通。唐通和姜瓖、吴三桂等人一样都擅长于见风转舵。大顺军兵败撤出畿辅后，他奉李自成之命镇守同陕西相邻的军事要地保德州、偏关地区。由于姜瓖的叛变，大同地区落入清方之手，唐通估计大顺政权难以同清廷抗衡，就在八月下旬以保德州为据点发动叛乱，文告改用明崇祯年号，西渡黄河袭击陕西府谷县，同大顺政权镇守陕北的亳侯李过激战达半月之久。由于变生意外，李过部损失较大。唐通占领了山西保德州、岢岚州、永宁州（今离石县）、河曲县、兴县、岚县、临县和陕西府谷县、葭州（今佳县）一带。
清朝委任的山西总兵高勋和唐通有一面之交，于九月初三日派人往保德招降唐通，初七日唐通回信表示愿意归附清朝。十月十一日，他正式拜表投降清廷，改用顺治年号。后来唐通被召至北京，隶汉军正黄旗，晋封定西侯。
唐通的叛变，不仅使山西北部全部沦入清方之手，而且由于唐军占领了府谷、黄甫川、清水营和佳县一带，在黄河西岸的陕西境内也建立了据点，对大顺政权的陕北防务构成了威胁。李自成深为愤慨，下令把唐通的母亲和儿子处死。
此时，南明势力已于五月中拥戴福王朱由崧为帝，定都于南京，改年号为弘光。虽然其政权君昏臣暗，但毕竟尚拥有中国南部的半壁富庶江山，兵多粮足，构成清朝统一中国的障碍。
在这种情况下，多尔衮的战略是：对农民军的主要力量坚决消灭，其中对地方小股起义、“土贼”则剿抚并用；而对南明政权则是“先礼后兵”。多尔衮派出大量降清的明官对南明君臣招抚，并写信给南明阁臣史可法，提出“削号归藩，永绥福禄”。在南明派出左懋第使团来北京谈判过程中，他将其软禁起来，并不给予明确的答复。清军于九月占领山东，十月进据苏北，与史可法的军队沿河相峙。
在这种形势下，多尔衮认为全面进攻农民军和南明政权的时机已经成熟，便于十月先后命阿济格和多铎率军出征，分别向农民军和南明福王政权发起了战略总攻。
就当时双方力量对比而言，多尔衮过高地估计了自己的实力。由于他双管齐下，本来不多的兵力却分兵作战，兵分则势弱，容易被分别吃掉；况且此举很容易引起汉民族的同仇敌忾，使他们暂释前嫌，有可能携手作战。就在这年十月，大顺农民军二万余人进攻河南怀庆，获得大胜。败报传来，给多尔衮猛然敲了警钟。他立即令多铎暂停南下，集中对付农民军，由山东入河南，与北面的阿济格军对陕西形成前后夹击之势。
历史的偶然性再一次救了多尔衮，使他得以在战略上改变两个拳头打人的方针，而集中优势兵力，各个击破。
此时三支不同的军队同时在进攻大顺。北路由阿济格统领，辅之以吴三桂和尚可喜部，通过宁武关直扑西安。阿济格进军如此之快，是与西北几位军事将领的迅速投降分不开的。南一魁原为明朝官员，曾归顺李自成并被授以参将之职。在他认识到李自成不可能再成为皇帝后，便弃李而去，投奔蒙古的鄂尔多斯部。当阿济格从陕西北向进军延安时，南一魁甘愿为清效劳；并同另一明降将杨镇邦一道，在南击延安时与满、蒙、汉旗军协同作战。
同时，在南部，多铎派其一部渡过黄河，进攻许定国，辅之以孔有德和耿仲明部从河南进袭陕西潼关；在中路，叶臣与石廷柱率军出山西以保护其余两路。
1644年十二月底，多铎率军通过河南，直趋戒备森严的要塞潼关。潼关在许多世纪以来，就是中国战争史上的要地。多铎的探马报告了大顺军的实力——那里约有3万战士正严阵以待清军的到来。因此，多铎在河南稽留了将近一个月，立营灵宝以等待重炮兵团，尽管他几次接到朝廷对其迁延不战的指责。正如事实所示，炮兵对清军这次的胜利起了决定性作用。而这场战斗是清人征服中国过程中最为艰难的战斗之一。清军对潼关的初次进攻失利了。防守的一方奋力抗击，甚至设法把满汉先头部队与其主力分割开来，使多铎的人马伤亡惨重。
在关键的时候，孔有德和耿仲明投降满清时所带的“红衣大炮”改变了战局。当炮兵猛轰起义军的阵列时，许多大顺士兵惊慌溃散，死者“不计其数”。大顺将领马石瑶派其三百名精锐轻骑冲击清军的侧翼，另一支部队则去进击清军的后殿。然而，两支人马都失败了：一支为耿仲明部击败，另一支为满蒙士兵合歼。
次日，马石瑶与其近侍投降了。清军马不停蹄出关西进，沿绿波粼粼的渭河河谷直指西安。
西安的李自成很快就得到了潼关失守的消息。他亲自率领其卫队离城出战，企图挫败清兵对他在陕西的这个大本营的侵袭。然而他的战士未能挡住镶黄、镶蓝和正白旗兵。事实上，李自成仅仅保住了他的轻骑兵，而随之出战的步兵迅速被围歼了。清军尾随其后，双方相距只有几天的路程——如果不是几小时的话。李自成和他的骑兵最终得以进了西安城门。他随即放弃西安转移——这与八个月前他从北京溃逃的情形几乎一模一样。类似的大破坏再度重演了。他又一次让部下掠夺财宝，又一次将其旧日宫殿焚烧一空，又一次想把整个城市化为一片火海。
根据清朝官方的记载，李自成并不是带领一小伙亲兵逃离西安的。尽管阿济格的情报可能不确，但他给朝廷的报告中却说，李自成带着二十万人马，很有可能打算袭击南京。李自成经过蓝田南去商洛，又从武关进入了河南境内。从河南出发，大顺余部去了湖广，沿汉江而下，途经襄阳。
当李自成统率大顺军由襄阳、承天向汉川、沔阳推进时，南明镇守武昌的宁南侯左良玉连章告急。明江西总督袁继咸以为大顺军可能沿长江北岸向南京进发，带了一支军队赶往湖北蕲春，同左良玉部相呼应。大顺军却从沔阳州的沙湖一带渡过长江，在荆河口击败左良玉部将马进忠、王允成部，一时“武、岳大震”。左良玉不敢迎战，在三月二十三日借口接到崇祯帝“太子”密谕，扯起“清君侧”的旗帜全军乘船东下，放火焚毁武昌。
李自成带领大顺军进驻劫后烬余的武昌后不久，阿济格部清军就追踪而至，“围武昌城数匝”。刘宗敏、田见秀领兵五千出战，被清军击败。李自成决定放弃武昌继续东下。
这时，大顺军的处境已经相当艰难，既无地方提供后勤供应，又要保护着随军家属，十万以上的大军随地筹粮，势必出现组织混乱，指挥不灵。南明的江西总督袁继咸在三月下旬向弘光朝廷报告：“闯贼下走蕲、黄，上犯荆、岳”，似乎并没有一个明确的作战方向。四月，清军追到阳新富池口，趁大顺军不备冲入营垒，李自成军又一次失利。
四月下旬，在距江西九江四十里处被清军攻入老营，大顺军久历战阵、位居文官武将之首的汝侯刘宗敏被俘，军师宋献策、自成的两位叔父赵侯和襄南侯以及大批随军将领的家属也被清军俘获。刘宗敏和李自成的两位叔父当时就被杀害，宋献策却凭借他取得李自成信任的一套江湖占卜骗术得到了满洲贵族的赏识，于是这个矮子成为了一名旗人，最后死于1662年。
在这前后，丞相牛金星认为大势已去，同儿子牛佺（大顺政权襄阳府尹）私自脱离大顺军，向清方投降。牛佺被委任为清朝黄州知府，后来升任湖广粮储道；牛金星因为在大顺政权中地位极高，在明朝官绅中名声又极坏，清廷不便安排其职务，老死于牛佺官署中。
李过则是在陕西进攻中幸免于难的少数重要的大顺军人物之一。后来，他仍然与南明抗清。
李自成统率的大顺军在连续遭到清军重创后，实力损失很大，士气低落，为东下南京而准备的几万条船只也被清军缴获，兼之多铎部清军已从河南归德（今商丘）、安徽泗州直趋南京，原先的战略意图已经无法实现。他不得不改变进军方向，准备穿过江西西北部转入湖南。
五月初，李自成行至湖北通山县境，他手下的军队还有几万人。为了决定大军的行进方向，李自成亲自带领少数卫士去察看地形道路，到了九宫山下，突然遭到程九伯为首的当地地方团练的袭击。当时跟随在李自成身边的只有义子张鼐和二十余名士卒。
当地团练不知道这就是名震遐迩的大顺军，更不知道大顺皇帝李自成就在这二十余人之中，就一拥而上。混战当中，李自成和随从侍卫被当场击杀。
张鼐和一名姓刘的伴当逃出，向后续部队报告了这一恶耗。大顺军将