河南东部和南部的大部分地区，一直没有遇到有力的抵抗。
崇祯十四年（1641年）一月，李自成攻占洛阳，杀了福王朱常洵。这位福王是万历神宗皇帝最宠爱的郑贵妃所生，当年极得神宗皇帝宠爱，险些被立为太子。李自成的部下用福王朱常洵的血扳上鹿肉酱吃，取名为“福禄酒”。洛阳城破的时候，福王世子朱由崧没穿衣服，裸体逃出洛阳。这位朱由崧就是1644年在南京即位的南明弘光皇帝，我们在后面还要提到他。
崇祯听到李自成声势如此浩大，派前尚书傅宗龙为陕西总督，专门对付李自成。傅宗龙到任后，与巡抚汪乔年调兵，竟然发现无兵可调。不久，傅宗龙被围，突围时被杀。巡抚汪乔年代傅宗龙为陕西总督，李自成发精锐攻打，汪乔年也被杀。在这一战后，李自成还劓（割去鼻子）刖（砍去左足或右足）读书人一百九十人。
崇祯十五年（1642年），李自成先后两次包围开封。在第二次围城时，巡抚高名衡、总兵陈永福竭力抵抗，射瞎了李自成的一只眼睛。李自成大怒，为了攻下城市，他下令挖开了黄河上的马家口河，想用水灌城。就在这时，开封巡抚高名衡也决定挖开硃家寨口河，打算用水淹李自成的大军。
恰逢大雨，两处关键的堤坝都被挖开，顿时洪水滔滔，声如巨雷。大水从开封北门穿城而过，穿东南门而出，无数无辜的人淹没在洪水之中。这场围攻结束时，开封城中有几十万人死亡，全城只有两万人幸存下来。
纪昀（即纪晓岚）在他的《阅微草堂笔记》中记录了明末名妓李无尘的故事，说她秀外慧忠，“有诗集，语颇秀拔”。但这样一位女子，却在开封城破时被淹死。
李自成的军队也有一万多人被大水冲走。由于开封破坏得太厉害，李自成甚至不愿意进城。
李自成随即在军事上改变过去流动作战战术，建立了各种军事制度，连克承天府、孝感、黄州等地，基本上摧毁了明朝在河南的精兵。此时的李自成已具备了进军北京的实力，并确定了先取关中，继取山西，后占北京的策略。
在这期间，李自成清洗了一些难以驾驭的部属。第一个被清洗的对象就是号称“曹操”的罗汝才，罗汝才当时被李自成封为“代天抚民威德大将军”。李自成本人生活简朴，粗茶淡饭，食无兼味，每天早晨只喝小米粥，与战士同甘苦。而罗汝才有几十个妻妾，都打扮得花枝招展，跟随在军中。罗汝才好享受，还在帐下养有一个戏班子，很是令人惊奇。李自成看不惯罗汝才这一套，经常对他嗤之以鼻。但罗汝才手下有几十万人马，罗汝才又用山西举人吉珪为军师，是仅次于李自成的第二大实力人物。李自成善攻，罗汝才善战，两人配合起来，就仿佛是左右手。但是，随着战争的节节胜利，李自成起了独大之心。于是在某一个清晨，派人杀罗汝才于睡梦中。罗汝才的部下都被李自成吞并。
接下来，李自成杀了他认为对自己有威胁的蔺养成、袁时中等人，并派人送信给在武昌的张献忠说：“我已经杀了曹操（指罗汝才），下一个就轮到你了。”张献忠听了大为恐慌，竟然放弃武昌，南下入长沙。到这个时候，当年的十三家、七十二营，或投降明朝，或被杀，只剩下李自成和张献忠。
崇祯十六年（1643年）十月，三边总督孙传庭率军南下河南截击李自成，并催促左良玉部从江西北上，穿过湖南攻击李自成的侧翼。但左良玉按兵不动，孙传庭最后只得孤军作战。孙传庭开始虽然连连获胜，但他的补给线太长，在饥荒严重的河南境内又几乎征集不到任何粮草。十一月，孙传庭的疲惫之军开始了谨慎的退却，可这很快就变成了大溃退。十一月，李自成的军队控制了战略要地潼关，从而打开了通往西安的道路。五天后，李自成不战而进了陕西首府西安并沿用唐代旧称，改名为“长安”。
崇祯十七年（1644年）一月，李自成在西安建立了大顺政权，年号永昌，还颁布了新的历书，铸造永昌钱币，平抑物价，招抚流亡，镇压地主豪绅，废除八股文，选拔官员接管地方政权。
李自成称帝五十天后，消息才送到崇祯皇帝手中，此时离崇祯上吊只有一个月时间。原来的送信人在途中病倒，于是雇了一名明军士兵代其送信。当这名士兵将情报送到后，兵部得知李自成竟然擅称尊号，大惊失色，于是杀了送信士兵以防泄露，然后尽可能久地将此情报扣住（谷应泰《明史纪事本末》第七十九卷）。而崇祯的敌人李自成则有一套杰出的情报系统，他利用山西的商人、店主、算命先生、衙吏等在京城内做密探，通过信使骑马回来向他报告。京城中布商行伙计、饭店老板等很多人都是陕西、山西人，李自成充分地利用了“老乡关系”（萧一山《清代通史》第一卷）。
诗人李雯在北京时听说了这些事变，忧郁地写道：李自成已占据了曾出现过很多强盛王朝的战略要地。“百二秦川”已落入贼手，从而李自成控制了京城与秦故地之间除黄河以外最后的天然屏障（李雯《闻西安复失是日诸进士方有馆试之期》）。李雯是复社成员，多尔衮进北京后，投降满清，多尔衮那封致阁部史可法的著名书信就是出于他的手笔。
这时候，李自成的农民军已经是雄兵百万了，开始向明王朝发动了总攻击。
农民军进入山西后取得了节节胜利，消灭了大量的明朝官军，迅速攻下了太原、大同、宣化、居庸关、昌平。为报复崇祯派人挖了李家的祖坟，李自成放火烧了昌平的明十二陵（明朝皇家的陵园，即今天的明十三陵。明朝十六个皇帝中，明太祖朱元璋的陵墓在南京，建文皇帝在靖难之役后不知所终，因为土木之变当上皇帝的明景帝也没有被葬入昌平）。
公元1644年三月十七日，农民军包围了明王朝的都城——北京。北京明军不攻自溃，三月十九日李自成率兵开进北京城。明崇祯皇帝吊死在煤山的一棵树下。统治中国二百七十六年之久的朱明王朝，终于被李自成领导的农民军推翻。
这样，李自成的大顺军就占领了包括北京在内的整个黄河流域，这一广袤地区的百姓欣喜若狂，欢迎恐后。连官绅地主除了极少数死心塌地效忠朱明王朝，绝大多数都认为明朝气数已尽，转而寄希望于大顺政权。
【七 崇祯最后的一张王牌】
由于李自成控制了西北，明朝都城北京已受到威胁。
崇祯十七年（1644年）正月三日，大学士黄景昉给崇祯皇帝上了一份很长的奏折，他力主从东北前线调回吴三桂的戍边军队，以加强缺乏训练的京师驻军。黄景昉还指出，陕西与河南的社会治安几乎完全破坏了，驿递中断多年，地方官多有缺员，并且由于官府全无税收，无法提供军饷，甚至连官吏的俸禄也谈不上了，当地官军只得强抢百姓仅有的口粮，以至逼民为盗。这种混乱局面势必继续，除非皇上鼓励当地豪侠与士绅组织乡兵，创建其自己的地方政府。
但奏折并未真正引起崇祯皇帝的重视。
崇祯十七年（1644年）正月，李自成在西安建国改元后，旋即渡河东征，一路势如破竹。这时，明朝的精兵良将已经丧失殆尽，正如大学士黄景昉所说，吴三桂手下的几万关宁铁骑成了崇祯皇帝手中的最后一张王牌。
正月十九日，崇祯皇帝在德政殿召集大臣，正式商讨调吴三桂入关事宜。
这其实是饮鸩止渴的一步棋，吴三桂入关，就意味着撤去了满洲人面前最后一道屏障。面对这个难以决断的问题，大明朝的官僚系统最后一次典型地表现了它的低效性。先是，满朝的文武大员面面相觑，怕承担责任，都不敢发言。内阁首辅、大学士陈演，首先打出“一寸山河一寸金”的旗号，坚决反对弃地，同时又认为调兵势在必行。这位老丞相慷慨激昂了半天，却等于什么也没说，可是满朝文武却大受启发，纷纷按这个调子发言，结果调兵之事一议再议，拖延了一月有余仍然没个结果。李自成却不必等待廷议的结果。这一个月之中，他的大军已逼近畿辅。北京的陷落看来只是时间问题了，只有到这个时候，崇祯皇帝才下了最后的决心。
三月初，崇祯帝诏封吴三桂为平西伯，命其入关勤王。明朝辽东的军队都奉命撤入关内勤王，在平西伯吴三桂、辽东巡抚黎玉田带领下，明军于三月十三日全部进关，驻扎于昌黎、滦州、乐亭、开平一带。可是吴三桂等人还没来得及赶到京畿，李自成就兵不血刃地进了北京城。
当入关勤王的将领们得知大顺军已经占领北京，明朝廷覆亡时，就同山海关总兵高第一道接受了李自成的招降，归附大顺政权。黎玉田被大顺政权委任为四川节度使，奉李自成之命与明朝投降的总兵马科领军西行，以收取四川。至此，秦岭、淮河以北的明朝军队已全部收编，地方除辽东外均为大顺政权接管。
在形势一发不可收拾之前，崇祯曾经试图选择与满清求和，以便来集中精力对付国内的李自成。
袁崇焕死后，东北已无得力大将可用，边防更危急。崇祯十四年（1641年），清兵攻锦州，四月，围城。明朝蓟辽总督洪承畴率八总兵，十三万人援锦。八月，明军大败，洪承畴率残部入松山。清兵围松山。崇祯十五年（1642年）二月，清兵破松山，俘洪承畴，洪承畴降清。三月，清兵又破锦州，明总兵祖大寿投降。“松锦之役”后，明朝东北的主力被消灭，元气大伤。
松锦大战以来，崇祯皇帝真是坐卧不安，寝食俱废。松锦之战失败后，他的心也凉了半截，他的希望，他的寄托，全随着这次大战的失败化为了泡沫，消失了，飞散了，他不明白，为什么祖宗创下的基业，到了他手里，就会这么风雨飘摇，动荡不安，莫非，这就是命吗？
崇祯皇帝在这个时候开始考虑和满清议和，以便专心对付李自成�