奈鞅�100海里，其战列舰编队在东，航母编队在西，这四个编队都相距不远，彼此都能看到，以便协同，一起向南搜索前进。
10月26日二时许，日军机动部队派出13架飞机分扇区进行搜索。
三时许，金凯德命令“企业”号航母出动16架侦察轰炸机，以两机为一组，分扇区搜索，每机都携带一枚227公斤****，一旦发现目标就可立即实施攻击。
美军的一个双机组在距“企业”号85海里处遇到了日军的一架侦察机，双方都急于寻找对方的舰队，互不理睬，擦肩而过。
四时十七分，美军的这个双机组发现了日军机动部队的战列舰编队，并继续向北搜寻日军的航母编队。
四时五十分，日军的那架侦察机发现了美军舰队，并立即发回报告，可惜把自己的编号报错，使得所报的方位有误，也就使母舰无法马上派出飞机。
五时许，美军的另一个双机组发现了日军机动部队的“瑞凤”号航母，日军立即起飞9架战斗机拦截，同时“瑞凤”号一面施放烟幕，一面规避。美机躲入云层，巧妙避开了日机的拦截，然后突然从云中俯冲而下，向“瑞凤”号投下了****，一枚****命中，将飞行甲板炸开了一个直径15米的大洞，使其无法再回收飞机，舰长只好起飞剩下的所有飞机，然后在2艘驱逐舰的保护下向北撤退。
在美机攻击“瑞凤”号之前，南云就得到了美军舰队正确位置的报告，遂于五时二十五分起飞21架轰炸机、20架鱼雷机和21架战斗机，共62架飞机向美舰飞去。
金凯德接到发现日军报告后，五时三十分命令“大黄蜂”号出动第一攻击波，15架轰炸机、6架鱼雷机和8架战斗机，共29架，六时“企业”号出动第二攻击波，3架轰炸机、8架鱼雷机和8架战斗机，共19架，六时十五分“大黄蜂”号起飞第三攻击波，9架轰炸机、9架鱼雷机和7架战斗机，共25架，先后向日军飞去。
日美双方的攻击机群正巧在途中相遇，起初双方互不理会，突然12架日军战斗机出列，迅速抢占有利高度，冲向美军第二攻击波的飞机，随即爆发了空战，美军损失鱼雷机、战斗机各3架，日机则损失4架。
六时四十分，美舰雷达发现一批飞机正在逼近，但和己方的出击机群航向一致，一时分不清敌我。等到辨清敌我，日机离母舰已不到50海里，“企业”号迅速躲入附近的雷雨区，未被日机发现，而在晴朗阳光下的“大黄蜂”号则成为日机集中攻击的目标，尽管美军在空中有38架战斗机掩护，但由于“大黄蜂”号的战斗机引导官缺乏经验，将战斗机部署离母舰太近，还来不及上升到一定高度，日机就已经临空了，七时十分轰炸机先开始俯冲，有一枚****命中，在飞行甲板后部爆炸，还有一架轰炸机被防空火力击伤后，一头撞在飞行甲板上，机上所携的两枚****一起爆炸。随后，鱼雷机开始攻击，有两条鱼雷击中机舱。接着又被三枚****击中，还有一架起火的日机撞在舰上，伤势严重，机舱进水，电力中断，通讯断绝，舰体四处起火，开始倾斜，失去机动能力。日机离去后，舰员迅速扑灭了大火，由“诺思安普敦”号巡洋舰拖曳着返航。
就在日机攻击“大黄蜂”时，美机也对日军发起了攻击，七时三十分第一攻击波的15架轰炸机到达日军舰队上空，尽管遭到了日军战斗机的拦截，被击落、击伤各2架，但其余飞机突破成功，向南云的旗舰“瑞鹤”号俯冲投弹，“瑞鹤”一边以全部防空火力对空射击，一边竭力规避，美机以200米高度从舰首方向进入，投弹命中率较高，“瑞鹤”号连中四弹，飞行甲板、机库、炮塔都被炸起火，通讯中断，南云只得将指挥部转移到“岚”号驱逐舰。而第一攻击波中的6架鱼雷机与轰炸机失去联系，未能找到日军航母，就攻击了日军的“铃谷
”号巡洋舰，但未击中。
美军的第二攻击波因为途中遭遇日军攻击机群，发生过空战，队形被打乱，分为两队，一队3架轰炸机攻击了日军“雾岛”号战列舰，另一队4架鱼雷机攻击了“筑摩”号巡洋舰，都没命中。而第三攻击波也没找到日军航母，攻击了机动部队的战列舰编队后返航。
六时四十五分，日军起飞第二攻击波，“翔鹤”号出动19架轰炸机和5架战斗机，“瑞鹤”号出动了16架鱼雷机和4架战斗机。八时许飞临美军舰队上空，见“大黄蜂”号已经烈焰冲天，浓烟滚滚，就转而攻击“企业”号，“企业”号和伴随的“南达科他”号战列舰都装备有大量四联装40毫米机关炮，而且使用最新式的对飞机具有极大杀伤力的近炸引信炮弹，防空火力很强，“翔鹤”号的机群首先发起攻击，在俯冲时就被击落一大半，只有两弹命中“企业”号，一中飞行甲板，一中机库，此外还将“史密斯”号驱逐舰击伤。随后“瑞鹤”号的鱼雷机群投入攻击，但在攻击前就被美军的战斗机和防空炮火击落了7架，余下的9架从左右两侧对“企业”号实施鱼雷夹击，都被“企业”号规避。就在日机攻击时，日军“伊—21”号潜艇也乘火打劫，将“波特”号驱逐舰击沉。
日军前进部队通过侦察机的报告知道美军舰队的位置后，近藤于七时十四分命令“隼鹰”号航母起飞17架轰炸机和12架战斗机前去攻击。到达美舰队所在海域发现“大黄蜂”号已烟火弥漫，奄奄一息，便转而准备攻击附近的巡洋舰，就在将要发起攻击时，忽然见另一艘航母从雨区驶出，——正是“企业”号，日机随即向“企业”号发起攻击，此时天空中布满云层，在一定程度上遮蔽了日机向“企业”号的接近，美军利用刚才两次空袭的间隙集中了两艘航母的战斗机全力保护“企业”号，日机刚钻出云层开始俯冲就遭到了凶猛的拦截，攻击队形完全被打乱，还被击落了8架，当日机好不容易突破拦截准备攻击时却找不到“企业”号了，只好攻击“南达科他”号战列舰和“圣胡安”号巡洋舰，这两舰各中一弹，受了轻伤。
至中午时分，日军已经取得了很大战果，但自身损失也不小，近藤决定调整部署，以利再战，命令受伤的“瑞凤”号和“翔鹤”号北撤，前进部队和机动部队的两支战列舰编队向南搜索，以扩大战果，“隼鹰”号和“瑞鹤”号在战列舰编队后面跟进，负责提供空中支援。
美军方面金凯德见自己部队损失惨重，便率舰队向东撤退，只有“大黄蜂”号航母在“诺思安普敦”号的拖曳下以8节航速缓缓而行，逐渐落在后面。
下午，日机又对“大黄蜂”号进行了四次攻击，先后命中一条鱼雷和两枚****，“大黄蜂”号主机舱进水，多处起火，舰体倾斜十四度，第17特混编队司令莫雷尔见无可挽回，只得下令弃舰，一直在舰上坚持抢救的损管队员这才离舰，十七时许，护航的驱逐舰“麦斯廷”号和“安德森”号接下航母舰员后，奉命将其击沉，但两舰向航母发射了全部鱼雷和四百余发炮弹，还没将其击沉。鉴于日军舰队即将逼近，只得离去。二十时许，日军的战列舰编队赶到，见其已成为一片火海，而且不时发生爆炸，无法拖带，便由“卷云”号和“秋云”号驱逐舰各发射两条鱼雷，最终将其击沉。日军在附近海域再没发现美舰，便掉头北返。
10月27日凌晨，返航中的日军舰队遭到了从圣埃斯皮里图岛起飞的水上飞机的鱼雷攻击，有一艘驱逐舰被击伤。近藤不敢久留，率领舰队一直撤往特鲁克。
圣克鲁斯群岛海战，是太平洋战争中日美双方的第四次航母大战，在这次海战中，美军沉航母、驱逐舰各一艘，伤航母、战列舰、巡洋舰、驱逐舰各一艘，损失舰载机74架。日军无一艘军舰沉没，仅伤航母两艘，巡洋舰、驱逐舰各一艘，损失舰载机100架。从损失情况看，日军是毫无疑问的胜利者，日军大本营对此战绩以高度评价，天皇因此向山本赐予敕语，以表彰联合舰队的英勇善战。
从战术上看，日军取得了胜利，但从争夺瓜岛的全局上看，此役的胜利对瓜岛的得失，影响不大，因为海战的胜利对地面作战毫无帮助，几乎在同一时间里瓜岛上日军对机场的第二次总攻又告失败，第2师团主力损失大半，日军陆海军联合进攻夺取瓜岛的计划再次破产。从战略上看，日军在战役中损失的舰载机和有经验的飞行员，是难以弥补的，尤其是日军再也损失不起有经验的飞行员了，在此次战斗中美军就已经明显感觉到日军飞机的攻击，远不及战争初期那么机警、老道。而美军正相反，无论航母、舰载机还是经过充分训练的飞行员的补充，源源不断，这正是日军所无法比拟的优势，这样下去，美军将越来越强大，日军则将越来越衰弱，从这个角度来看，美军是用战术上的失利换取了战略上的胜利。
坚持
10月24日，罗斯福总统指示参谋长联席会议尽最大努力向瓜岛运送物资和人员。在总统的亲自过问下，美军除向瓜岛调派刚建成的最新式巡洋舰、驱逐舰和潜艇，还从夏威夷和澳大利亚抽调飞机、舰艇，加强南太平洋部队。
10月26日，圣克鲁斯群岛海战结束后，美国海军在南太平洋上的主力军舰只剩下一艘受伤的航母和一艘战列舰，瓜岛亨德森机场上的“仙人掌”航空队也因为连日的战斗，飞机数量降低到29架，为开战以来的最低。但美军利用所罗门群岛上的岸基航空兵还掌握着瓜岛海域的制空权，这就保证美军能向瓜岛进行必要的增援和补给，哈尔西将一切可以动员起来的运输工具都用于瓜岛，全力运送弹药、燃料、食品。10月30日，被士兵们戏称为“长臂汤姆”的155毫米榴弹炮运上瓜岛，这是范德格里夫特急需的火炮，它无论是在射程上，还是在射击效果上都胜过日军的150毫米火炮。
海战的胜利并没有改变瓜岛日军的艰难处境，瓜岛上的美军于10月26日发动反击，日军因为连日激战，伤亡惨重，而且补给缺乏，疾�