陈其美和革命同志认为如果不除郑汝成，则上海形势将不利于反袁活动。11月10日是日本天皇登极典礼，驻沪日本总领事开会庆祝日皇登极，郑汝成因是上海军政最高首长，照例必须往贺，陈其美布置死士十余人，预伏于龙华到日本领事馆所经路线，英租界外白渡桥一线由精于枪法的王晓峰、王明山二人担任。10日晨，王晓峰持两支手枪，王明山怀两颗炸弹，埋伏在白渡桥侧。11时，郑汝成偕其司务长乘汽车来，将近外白渡桥，因为车辆拥挤，行驶缓慢。王明山以第一枚炸弹扔向郑车，未击中，炸弹爆炸声使行人仓皇逃避，郑的司机拟开快车，说时迟那时快，王明山再向车内掷出第二枚炸弹，轰隆一声，车盖爆裂，玻璃纷飞，郑汝成当场被击晕，车亦停驶，王晓峰攀附在车门上，用驳壳枪猛射郑头部十余发，郑当场就毙命。两位壮士击毙郑汝成后，神色自若，态度从容，弃枪就捕，从容赴义。
郑汝成是袁世凯的亲切死党，郑死后，袁世凯极为震动，令杨善德继任上海镇守使。杨没有郑精干，革命党人紧接着又发动12月5日的肇和兵舰起义。
肇和兵舰起义是陈其美一手策划的，总机关设在上海法租界霞飞路渔阳里五号，以蒋中正、吴忠信、杨庶堪等分任军事、财政、总务之责。
12月3日袁世凯欲运兵南下，命肇和舰于6日开赴广东。革命党认为肇和舰已运动成熟，如果听任其离去太可惜了，陈其美征得肇和舰长黄鸣球及舰上练习生陈可钧等的同意后，定于12月5日起义。由杨虎率领一部分同志占领肇和舰，猛轰制造局；由孙祥夫率一部分同志占领应瑞、通济两舰，为肇和舰做后援；制造局及城内一部分联络成熟的军警，立即响应。他们推选陈其美为淞沪司令长官，吴忠信为参谋长。5日下午4时，杨虎率海军陆战队同志30余人乘小汽艇袭取肇和，陈可钧等在舰上响应，顺利占领肇和舰，立即向陆上攻击。不幸另一支由孙祥夫率领的同志，所乘小汽轮没有照会，被租界巡捕房干涉，无法开出，不能按照计划占领应瑞及通济两舰。因此肇和舰遂陷于孤立无援的境地。陆上同志听闻肇和舰的炮声，按照原计划分别向电报局、电话局、巡警总局、工程总局等机关进攻，陈其美偕蒋中正督战，但袁军炮火猛烈，革命军伤亡众多，海上、陆上都无后援，导致功败垂成。
肇和起义失败以后，陈其美、蒋介石等人逃往日本。1915年袁世凯图谋复辟，蔡锷在云南发动护国战争，陈其美便想回国参加讨袁运动。据说陈其美在东京准备回国时，袁世凯曾派人前往游说，声称只要陈其美不过问国内政治，使资助他五十万元赴欧美考察。陈其美对游说者说：“我个人不需要这么多的钱，我想要这笔钱，无非是为了国家。一次付清，可以用作革命经费。”游说者说：“你错了，这笔钱不是想让你拿去革命，而是让你不要革命了。你如果拒绝了，那袁世凯就要把这笔款用于杀你。”
陈其美断然拒绝，坚持不接受这笔钱。回到上海后，袁世凯又许以重金，要陈其美离开上海，又被陈其美拒绝。袁世凯洪宪称帝后，东南方面最不放心的就是陈其美，因为陈其美在上海有实力有基础，又富于组织能力，号召声势并不下于蔡锷。自从蔡锷和唐继尧在云南起义后，袁所最担心的，就是陈其美回到上海响应。如果东南和西南联为一气，大局就要拱手相让了。为了保全东南，袁世凯势必要除掉陈其美。
陈其美在上海遇刺，是民初继宋教仁被刺后第二件革命党人被暗杀事件。这起刺杀案和袁世凯、冯国璋、张宗昌都有关系，不过这个案子没有像宋教仁被刺案那么有声有色。这件暗杀案是张宗昌奉袁世凯密令所主持的。
张宗昌是山东掖县人，家贫失学，父亲早亡，张宗昌因孤儿身份沦为市井无赖。18岁时前往东北，先在抚顺挖煤，后来去哈尔滨为赌场守卫，再后来来到海参崴当了胡匪，因为体格高大，膂力过大，擅长枪法，精于骑射，又天生一副绿林豪使的个性，交朋结友，挥金如土，所以很能得到当地流氓地痞的拥戴。
辛亥革命爆发时，黄兴派李徵五到东北去招兵。张宗昌的同乡王栋，平时喜欢看《三国演义》和《水浒》，也爱把这些故事讲给张听，张宗昌颇受影响。这时王栋听说李徵五是代表革命党来招兵买马的，便私下和张宗昌商量，让他投效革命。张宗昌当年根本也不清楚革命军是什么内容，不过知道革命是造反，又听说黄兴招兵买马，能号召一营人就可以当管带，在当时张宗昌看来，一个管带实在是很大的官儿了，因此他就和把兄弟们一说，大家都愿追随他。他便公然号召了一两千人，前往投奔李徵五，被编为管带，取道上海。这时上海已经光复，陈其美出任沪军都督，张宗昌部被编为骑兵团。二次革命后，黄兴离开南京，张宗昌无所适从，于是投靠江苏督军冯国璋，冯国璋派任张宗昌为副官长。
南京浦口的商埠筹备督办蔡某是袁世凯的心腹，袁志凯命蔡某物色一个可靠的人筹划暗杀陈其美的工作。蔡某和张宗昌是赌友，相知颇深。有一天，蔡某约张宗昌打牌，张宗昌赴约后只见蔡某独自一人，感到很奇怪。蔡某小心翼翼地把张宗昌引进内室，郑重地问他有没有胆子替袁世凯干一件重要的工作。张宗昌这时正屈居冯国璋部副官长之职，颇不得意，正想往上爬，一听到袁世凯有密令，立即答应下来。
袁世凯称帝后，冯国璋早就离心离德，但冯国璋要巩固东南，陈其美是他最大的威胁力量，因此冯国璋要除陈其美的立场和袁世凯是一致的。所以冯国璋听闻部下张宗昌奉袁世凯命刺杀陈其美的消息时，也表支持。
于是暗杀计划就开始蕴酿布署了。
再说陈其美，回到上海后，首先运动海军第二舰队开往沪淞一带，没能成功。随后又和革命党人商定于4月12日晚12时发炮。不料12日晚上天降大雨，大炮潮湿没法放响，直到第二天凌晨3点才放响一炮，致使陆海军都无法响应。5月份，蒋介石和杨虎率军攻占了吴淞要塞，但仅仅占领了5天，由于内部叛变，又告失败。陈其美在上海屡败屡起，经费来源日益困难。他极力设法筹集，但仍没筹得所需要的款项。
此时，陈其美经济窘困的情况被袁世凯的爪牙侦知，汇报给张宗昌，张宗昌于是找着了刺杀陈其美的门路。
张宗昌找到曾在他手下当过排长，且此时正属陈其美门下的老乡程子安，让程子安假装组织了一个鸿丰煤矿公司。张宗昌又收买了原同盟会会员李海秋，让李海秋对陈其美说：鸿丰煤矿公司有一块在广西的矿地，准备向外国抵押借款，数字可达百万元。购买的外商要求，必须有一位上海名流作保，才肯买；鸿丰煤矿公司希望由陈其美出面，事成之后，他们愿意拿出卖款的十分之四给陈其美作革命经费。陈其美正苦于无法筹款，在约见了许国霖、程子安几次后，便答应了。第二天，他就去虹口一家日本洋行，那经理是他的好友，听说这事，也热心撮合，向国内总公司拍发电报，述说情由。总公司总经理跟陈其美也熟识，当即复电同意向鸿丰煤矿公司贷款一百万元，并委托陈其美担任总公司代理人，代表日方跟鸿丰煤矿公司签约。
陈其美便与鸿丰公司约定于1916年5月18日签约。
凭空就得几十万，革命党人中的很多人表示怀疑，黄郛、吴文藻等人尤其不信，觉得鸿丰仅是为了一个证人，就出几十万，实在是太慷慨了，而且作保纯粹是商业上的事，没必要找像陈其美这样当过沪军都督、讨袁军总司令却又没什么财产之类的人出面。因此，他们都劝说陈其美应该先弄清虚实。
但陈其美却说：“我们湖州人有句俗话：‘和尚要钱连经也卖。’革命需要，财政枯竭，眼前悠悠万事，该冒的险也就得冒了。”
5月18日下午，陈其美乘坐一辆黄包车，来到法租界萨坡赛路十四号寓所；李海秋则和鸿丰公司办事人员程子安等5人坐小汽车来到。陈其美将程子安一行人迎入饭厅商谈事宜，双方交换了意向书。
就在陈其美低头看意向书的时刻，程子安迅速掏出手枪，对着陈其美连开几枪。第一颗子弹击中了陈其美的右颊下部口边，第二颗子弹在其右颊略上一寸之处，第三颗子弹击中右颊近眉端之处。
当时在寓所内的吴忠信、邵元冲听到枪声，立即拔枪冲出客厅，程子安等正往外逃，双方对射起来。凶手王介凡跑在最后，当即被打死，程子安、朱光明很快逃走，而许国霖跳上门前的一辆黄包车，让车夫快跑时，却被车夫当场掀翻在地，被捕获。
余建光等人冲进那间房子，把陈其美从地上扶起，只见他脸上血流如注，两颊微动，已经不能说话。不一会儿，他的心脏就停止了跳动，年仅39岁。
此时，袁世凯在上海的势力还很大，萨坡赛路14号房主只好将尸体搬放在门外，陈其美的亲友都不敢去认尸。
从电话中得知消息后，蒋介石急忙从新民里11号寓所赶来，这时陈其美的遗体已被抬出门外。陈其美的亲友不见踪影，陈其美孤零零的一具尸体躺在那儿，没人理会，可怜之至。蒋介石见状，好像被电触到一般，瞬间全身麻木，知觉顿失，过了一会儿，才本能地清醒过来。他此时很想悲哀一阵，但理智还是阻拦住了他。他迅速雇车将陈其美的遗体载到法租界自己的藏身之地，然后筹借款项，办理丧葬事宜。他准备了一些酒菜，点燃了香火蜡烛，祭奠盟兄。祭文中说到：“义弟蒋介石致祭于英亡义兄之灵前曰：呜呼，自今以后，世将无知我之深，受我之尊，如公者乎。两年以来，至今七载，其间所共者为何事，非安危共仗之国事乎？所约者何如辞，非生死相共之誓词乎？而乃一死一生，卒至国事未成，誓词未践，死者成仁成义，故无愧于一生，而生者守信践约，岂忍惜于一死。”情真意�