1927年8月1日，南昌起义时，陈毅还在武汉。汪精卫宣布“分共”后，陈毅的主要工作是组织军校党员应变。汪精卫不想保留学校，将军校编成为张发奎第二方面军的教导团。因形势急骤变化，“八一”起义的事不可能事先告诉陈毅。8月1日，教导团奉命“东征讨蒋”，2日起程，2000多人，分乘大客船、小火轮、拖船顺江而下。8月4日，行至九江，即被张发奎的2方面军部队缴了械。因为党组织是秘密的，陈毅及教导团的正、副团长（也是党员）均无法控制部队。
事已至此，陈毅于当晚，召集共产党的主要干部开会，分析研究形势，商量对策。看来南昌方面传闻举行的暴动已经成功，大家研究决定了党员的几个去向：一是连夜分散出发到南昌找叶、贺部队。一是回家乡搞农民运动。没暴露的党员，可继续留张发奎部队隐蔽活动。大约有200多人愿意留下，组织3个支部。他们随张发奎到了广州，以后成了广州起义的骨干力量。
陈毅在军校虽是秘密活动，但因接触的人很多，实际也是半公开的共产党员，再也不能留了。他就和特务连连长、党员肖劲一起，连夜离开九江往南昌而去。一夜就走了40里地，沿途曾经盘查。待8月6日赶到南昌，起义军已离去。这时，张发奎的部队进了城，正在抓杀共产党，几个接头的地方也不敢再去联系，经多方打听，才知道起义军往抚州方向去了。陈毅带肖劲又去追部队，一直到了临川，才赶上起义军，见到了周恩来、刘伯承。
刘伯承力荐陈毅任要职
在这艰难的时刻，大家重新见面，非常高兴。刘伯承对陈毅冒险追赶起义军的行动，倍加称赞。陈毅向周、刘报告了军校情况及对学生的部署，周、刘对陈的处置均感合适。
周恩来和刘伯承商议对陈毅的工作安排。在这关键时刻，刘伯承极力促成的陈毅掌军的安排，可以说影响了陈毅往后在革命征途上的发展。周恩来当时对陈毅的了解，印象深的是留法勤工俭学时冲锋在前，口才犀利，敢于斗争，而刘伯承对陈毅的了解，则在泸顺起义过程中，陈毅关于党必须掌握武装的一系列思考，使他感到他们两人的认识非常接近，所以此时，刘伯承提议由陈毅直接去掌握一支部队。最后议定：陈毅去25师73团担任指导员（相当于团政委）。
周恩来还风趣地说：“派你做的工作太小，不要嫌小。”
陈毅却很高兴地回答：“什么小不小，你叫我当连指导员我也干，只要拿武装就行！”使他特别高兴的，这次去的不是一般部队，而是一支具有光荣传统、战绩辉煌的英雄部队73团。
1923年就成立的这个团，其前身是国民革命军第4方面独立团。是我党最早创建、由周恩来亲手组织的武装，训练严格、战斗力强。叶挺从苏联回来就担任这个团的团长，第一次国内革命战争中打汀泗桥，攻克武昌城之战尤为著名，有“铁军铁团”之称。现有2000多官兵。在这危难时刻，党赋予陈毅担任这个团的党代表之职，他怎能不高兴！
1928年4月，朱德和陈毅率领的一部份南昌起义军及后来又发展的湘南农军，到达井冈山地区砻市，与毛泽东率领的部队会师，成立了工农革命军第4军，朱德任军长兼10师师长，毛泽东任军党代表兼11师师长，陈毅任第12师师长。
1927年11月，刘伯承由党中央派赴苏联学习。1930年回国，8月到了上海，立即被党中央任命为中央军委参谋长。1932年，从上海进入中央革命根据地，任红军学校校长兼政委及红军总参谋长。而此时，陈毅则任中央革命军事委员会江西省军区总指挥兼政委。他们同为党的高级干部，有了更多的接触和了解。
陈毅长诗电贺刘伯承50寿辰
1934年10月红军长征开始，刘伯承随中央红军踏上征程，陈毅因重伤未愈，留在南方坚持斗争。从此两位战友一别十年，直到1944年2月，才在延安再次见面。
这段漫长的岁月中，他们虽然分别，在祖国的北方和南方进行抗日战争，除从中央文电中了解彼此情况外，相隔迢迢，无从聚首，但系念之情未断。
1942年12月，中共中央决定在太行山抗日根据地，为八路军129师师长刘伯承，举行50诞辰庆祝活动，以表彰他的革命功绩，鼓舞敌后军民士气。得知此讯，新四军代军长陈毅，从遥远的东南方，用电报发来一首充满敬仰、关切、热情洋溢的贺诗，题曰《祝刘伯承将军50寿辰》。诗文如下：
将军老益壮，戎马三十年。
论兵新孙吴，守土古范韩。
苦学入梦寐，劳生历艰难。
弹触一目眇，枪伤遍体瘢。
斗争更坚决，冬青耐岁寒。
君在黄河北，我在淮泗南。
军前专征伐，敌后拯黎元。
举杯祝远道，康强慎食眠。
诗中，陈毅称颂我党我军杰出军事家刘伯承，为当代的孙子、吴起。以伤残之躯，为拯救人民于水火。而忠心耿耿在敌后抗日前线，操劳军务。全诗精萃而富有感情，若非深刻理解刘伯承，而且友谊真挚的战友，是写不出这样的诗来的。
1944年他们在延安聚会后，一起在党中央学习、工作，相处机会更多了。毛主席还常和他们研究部队建设。
1944年6月，毛主席起草了一份《关于部队整训的指示》，请陈毅、刘伯承、聂荣臻，三位在前线亲自带兵打仗、独当一面的统帅提出意见，根据他们的意见修改了文件后，又写信给他们：
陈、刘、聂三位同志：
此件根据你们意见已补充了，虽长3千字，但较充实些。唯其中民兵、干部、训练方法等项，具体办法是否恰当，请再一阅，提出意见，凡不大妥当者，均请指明，以便修改。
在延安期间，毛主席常邀陈毅参加一些外事活动，名字经常见诸报端，而刘伯承是秘密来到延安的，有些大的活动未曾通知刘参加，陈毅在给毛主席的一封信中，顺带反映了此事。毛主席复信中，当即表示，有的场合应请刘伯承出席，如有时我没想到，就由你通知。
陈毅真可说是随时都记挂着战友。
在党的“七大”上，他们分别当选为中央委员。
1945年8月14日，日本宣布无条件投降。
8月25日，晋冀鲁豫军区司令员刘伯承，与26日即就任的新四军军长陈毅，和我军一批高级将领，同乘一架美军观察组的飞机，从延安到达晋东南黎城县的长凝机场，然后分赴各自的工作岗位。
两位战友又统率大军，开始了中国人民伟大的解放战争，在中原、华东两个紧邻的战场上并肩作战。
从此，刘伯承、邓小平、陈毅，中原野战军、华东野战军、电报、人员往来频繁，相互交流经验，部队紧密配合作战，使中原、华东革命形势迅猛发展。
完成了挺进中原的任务
到了1947年7月，刘邓大军，遵照党中央、毛主席命令，千里跃进大别山，揭开了中国人民解放军战略进攻的序幕，同时此举也是为了从敌人的战略要害地区，实行中央突破，吸引敌人大批主力部队南下，以粉碎其重点进攻陕北、山东之部署。
在执行党中央这战略任务的行动中，中野、华野配合更为密切。军委部署刘邓大军，陈粟野战军一部及陈赓兵团，三军成品字形南下，互为犄角，逐鹿中原，机动歼敌。刘邓大军千里跃进时，就是在陈毅亲自率领华野5个纵队及11纵的有力掩护下进入大别山的。在刘邓大军重建大别山根据地与敌人进行艰苦的反“围剿”斗争时，陈毅所率部队也在豫皖苏展开了建立根据地的活动，有力地牵制敌人配合了大别山的斗争。经过八个多月来的艰苦奋斗，我军终于在大别山站住脚，重建了革命根据地。
刘邓请调陈毅协统中原大军
我军在中原实行战略殿后，解放了2500万人口的广大地区，并建立了鄂豫、皖西、豫皖苏、豫陕鄂、桐柏、江汉等六个军区。此时中原局辖区很大，情况复杂，要巩固根据地，要打仗，又是两大野战军配合作战，任务十分繁重。
刘伯承和对陈毅也十分熟悉了解的邓小平，联名于1948年4月21日致电党中央，请调陈毅来中原工作，建议陈毅来后担任中原局第二书记；中原军区副司令兼中原野战军司令员，或军区、野战军第二政委，或军区第二政委兼野战军政委，并仍兼华野司令员、政委不变。
毛主席阅后，复电刘邓，中央将会商中原机构组织问题。
粟裕得知这一情况后，向毛主席力陈：“华东离不开陈军长”。
到5月5日，刘邓第二次电催中央，请调陈毅。并建议陈毅任中原局第二书记，中原军区副司令员兼中野司令员。
至5月9日，中共中央终于采纳了刘邓意见，调整了华北、中原两解放区辖区后，改组了中原局等机构，以邓小平任中原局第一书记，中原军区、中原野战军政委。陈毅任第二书记。刘伯承任中原军区及中原野战军司令员，陈毅任军区及野战军第一副司令员，仍兼华东野战军司令员、政委。
刘伯承、陈毅两位亲密的老战友又一起共事了，当然他们的担子很重，刘邓陈将负起率领中原、华东两大野战军作战的光荣艰巨任务。
陈毅于1948年5月30日，偕同调任中原局第三书记的邓子恢，离开濮阳前往中原就职，他还负有党中央委托他，向中原军政干部传达中央十二月会精神的任务。
出发前，陈毅对准备工作考虑得很周到。他从电报中得知，刘邓部队在远离后方千里的新区，坚持大别山斗争，经历了难以想象的艰苦生活，当严冬到来之际，十万将士还薄衾单衣，刘邓都要亲手缝制棉衣御寒，别的方面就可想而知了。陈毅从濮阳到豫西中原军区驻地宝丰，行程逾千里，长途风尘仆仆，路上也不太清净，还要提防敌人袭扰，更多的东西是无法携带的，他就嘱咐保健医